李 旭 陳聰霞 姚稚明 秦 嵩 郭 悅

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是中國人最常見的淋巴瘤類型，結(jié)外受累發(fā)生率高是其特征，其中，骨髓是常見的結(jié)外受累部位。氟18標記的氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射斷層/計算機斷層掃描(PET/CT)對淋巴瘤骨髓浸潤的診斷價值越來越受到重視,骨髓局灶性攝取18F-FDG增高被公認為是骨髓淋巴瘤浸潤的典型表現(xiàn)，可在很大程度上替代骨髓活檢(bone marrow biopsy，BMB)[1]。對DLBCL等親18F-FDG淋巴瘤而言，18F-FDG PET/CT是探查骨髓浸潤的首選。骨髓彌漫性攝取18F-FDG增高在淋巴瘤患者中也常見，但是，其作為淋巴瘤骨髓浸潤的診斷意義尚不明確。本研究以最終臨床診斷為診斷骨髓浸潤標準，探索初診DLBCL患者骨髓不同18F-FDG攝取模式診斷淋巴瘤骨髓浸潤的價值。

對象與方法

1.研究對象：回顧性納入2011年4月～2019年2月在筆者醫(yī)院為治療前分期診斷行PET/CT檢查的初診DLBCL住院患者，收集其PET/CT、骨髓活檢病理和臨床資料，以BMB病理結(jié)果為參照，分析DLBCL患者骨髓攝取18F-FDG彌漫增高的診斷價值。該研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。納入標準：①初診DLBCL的住院患者；②完成18F-FDG PET/CT體部顯像且未行針對淋巴瘤的治療；③PET/CT與BMB檢查時間間隔在2周以內(nèi)。排除標準：①有其他惡性腫瘤病史、嚴重疾病者；②僅行局部PET/CT顯像者。

2.18F-FDG PET/CT 檢查方法及圖像分析：18F-FDG購自原子高科股份有限公司，放化純度>95%。檢查前患者空腹6h以上，血糖水平<11.1mmol/L，靜脈注射18F-FDG(5.18～7.4MBq/kg)，注藥后平臥平靜避光休息40～60min，排尿后以Siemens Biograph mCT 型PET/CT行體部PET/CT掃描：先行CT掃描(電壓120kV，自動管電流調(diào)制，螺距1.2，層厚3mm，掃描時間20～30s，掃描范圍自顱底至股骨中段)，隨后采集PET圖像(選用3D模式，根據(jù)CT掃描范圍大小取5～7個床位，每個床位采集2min)。應用CT掃描數(shù)據(jù)對PET圖像進行衰減校正，圖像重建采用迭代法，獲得軸位、冠狀位、矢狀位圖像，圖像層厚3mm。以PET/CT系統(tǒng)提供的軟件勾畫病灶3D感興趣區(qū)，得到最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)。以骨髓SUVmax>肝右葉實質(zhì)SUVmax為骨髓攝取增高，骨骼內(nèi)有1個或多個局限性18F-FDG攝取增高稱為骨髓灶性攝取18F-FDG增高，18F-FDG攝取在骨髓腔內(nèi)較均勻增加時稱為骨髓彌漫性攝取18F-FDG增高。其中，骨髓彌漫性攝取18F-FDG增高或正常者在第2腰椎勾畫感興趣區(qū)，骨髓灶性增高則直接勾畫該病灶。所有圖像由1位核醫(yī)學主任醫(yī)師與2位主治醫(yī)師共同閱片分析。

3.分組及診斷標準：根據(jù)有、無異常骨髓攝取18F-FDG增高分為骨髓陽性組和骨髓正常組。骨髓陽性組中，只有骨髓局灶性攝取18F-FDG增高者為局灶組，只有骨髓彌漫性攝取18F-FDG增高者為彌漫組，同時具備骨髓彌漫性和局灶性攝取18F-FDG增高者為局灶伴彌漫組。以骨髓局灶性攝取18F-FDG增高為PET/CT診斷骨髓浸潤的標準。所有患者的BMB活檢部位均為髂后上嵴，以BMB病理發(fā)現(xiàn)骨髓有淋巴瘤浸潤為BMB陽性。以PET/CT明確診斷骨髓浸潤或者BMB病理提示骨髓浸潤為骨髓浸潤的最終臨床診斷。

4.統(tǒng)計學方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)之間比較采用t檢驗及方差分析，計數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用ROC工作曲線，尋找最佳臨界點，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.一般情況：共有114例初診DLBCL患者納入研究，中位年齡68.5歲(19～88歲)，60例(52.6%)女性患者，54例(47.4%)男性患者；根據(jù)Ann Arbor分期， Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分別有8例(7.0%)、27例(23.7%)、17例(14.9%)、62例(54.4%)；DLBCL病理亞型：生發(fā)中心GCB型46例(40.4%)，非生發(fā)中心型65例(57.0%)。有B癥狀者41例(36.0%)。骨髓正常組、局灶組、彌漫組、局灶伴彌漫組病例數(shù)分別為59例(51.8%)、12例(10.5%)、32例(28.1%)、11例(9.6%)；4組患者Ⅳ期比例分別為20/59例(33.9%)、12/12例(100%)、19/32例(59.4%)、11/11例(100%)(χ2=29.59，P=0.000)。所有患者BMB的活檢部位未見灶性18F-FDG攝取增高，也未專門對灶性FDG攝取增高部位進行活檢。BMB陽性共9例(7.9%)，陰性105例(92.1%)。

2.PET/ CT顯像骨髓表現(xiàn)與BMB骨髓淋巴瘤浸潤之間的交叉分析：BMB陰性者中，PET/CT骨髓正常和陽性者分別為59例(56.2%)和46例(43.8%)；BMB陽性者中，PET/CT骨髓正常和陽性分別為0例(0)和9例(100%)。骨髓正常組和局灶組BMB病理均為陰性，彌漫組和局灶伴彌漫組分別有5/32例(15.6%)、4/11例(36.4%)BMB為骨髓浸潤(χ2=17.636，P=0.000，圖1)。骨髓正常組、局灶組、彌漫組和局灶伴彌漫組的骨髓/肝SUVmax比值分別為0.84±0.11、4.21±2.51、1.52±0.67和7.69±4.23；其中骨髓正常組顯著低于其余3組(P值分別為0.001、0.000、0.000)；局灶組顯著高于彌漫組(P=0.003)；局灶伴彌漫組顯著高于局灶組和彌漫組(P值分別為0.026、0.001)。彌漫組中BMB骨髓浸潤陽性者的骨髓/肝SUVmax比值(2.63±1.03)顯著高于BMB陰性者(1.31±0.29，P=0.044)。不同組最終臨床診斷骨髓浸潤占比詳見圖2，各組典型病例詳見圖3、4。

圖1 各PET/CT骨髓攝取分組BMB確診淋巴瘤骨髓浸潤的例數(shù)及比例

圖2 不同組別的最終臨床診斷骨髓淋巴瘤浸潤的例數(shù)及比例

圖3 典型病例及其BMB病理結(jié)果A.骨髓正常組病例PET最大強度投影(maximum intensity projection，MIP)圖，骨髓/肝SUVmax比值0.94，BMB無骨髓浸潤；B.彌漫組病例PET MIP圖，骨髓/肝SUVmax比值1.22，BMB無骨髓浸潤；C.彌漫組病例，骨髓/肝SUVmax比值1.82，BMB骨髓浸潤；D.彌漫組病例，骨髓/肝SUVmax比值3.19，BMB骨髓浸潤；E.局灶組病例，骨髓/肝SUVmax比值4.18，BMB無骨髓浸潤；F.局灶伴彌漫組病例，骨髓/肝SUVmax比值2.21，BMB骨髓浸潤

圖4 典型BMB病理結(jié)果A.圖3B病例，骨髓/肝SUVmax比值1.22，BMB無骨髓浸潤；B.圖3F病例，骨髓/肝SUVmax比值2.21，BMB提示少許骨及骨髓組織，造血組織增生活躍，三系均增生，原始粒細胞有增多，并可見灶性浸潤的異型淋巴細胞，結(jié)合病史及免疫組化結(jié)果，符合彌漫大B細胞淋巴瘤累及骨髓

3.PET/CT骨髓異常與最終臨床診斷之間的交叉分析：以最終臨床診斷為診斷骨髓浸潤的標準。骨髓正常組、局灶組、彌漫組、局灶伴彌漫組的診斷骨髓浸潤占比分別為0/59例(0)、12/12例(100%)、5/32例(15.6%)和11/11例(100%)(χ2=89.636，P=0.000)；局灶組和局灶伴彌漫組的骨髓淋巴瘤浸潤構(gòu)成比均顯著高于彌漫組(P均=0.000)。彌漫組中，最終臨床診斷有、無骨髓浸潤的骨髓/肝SUVmax比值分別為2.63±1.03和1.31±0.29(t=-2.86，P=0.044)。不同組最終臨床診斷骨髓浸潤例數(shù)及比例詳見圖2，各組典型病例詳見圖3、圖4。

4.ROC曲線分析：ROC曲線下面積(AUC)為0.971(P=0.000)，最佳臨界點為骨髓/肝SUVmax為1.45，敏感度為96%，特異性為92%。剔除PET/CT骨髓局灶性18F-FDG攝取增高的患者后，(骨髓正常組和彌漫組)ROC曲線下面積(AUC)為0.996(P=0.000)，最佳臨界點為骨髓/肝SUVmax比值為1.69，敏感度為100%，特異性為98%，詳見圖5。

圖5 骨髓/肝SUVmax比值診斷淋巴瘤骨髓浸潤的ROC工作曲線A.所有患者中骨髓/肝SUVmax比值診斷淋巴瘤骨髓浸潤的ROC工作曲線；B.PET骨髓正常組和彌漫組患者中骨髓/肝SUVmax比值診斷淋巴瘤骨髓浸潤的ROC工作曲線

討 論

確定DLBCL初診患者有無骨髓浸潤是分期診斷的必經(jīng)之路。但是，常規(guī)影像學診斷骨髓浸潤的價值有限，骨顯像、CT對DLBCL骨髓浸潤敏感度較低，MRI雖然敏感度較高、卻因通常只采集局部圖像而不能系統(tǒng)評價整個骨髓情況[1，2]。有創(chuàng)檢查的BMB也很容易漏診。

由于PET/CT全身成像模式及DLBCL親18F-FDG的生物學特性，18F-FDG PET/CT是探查骨髓淋巴瘤受累的首選影像學檢查，并以骨髓局灶性攝取18F-FDG增高為PET/CT診斷骨髓浸潤的標準[3，4]。局灶組之所以BMB病理均陰性，是因為骨髓浸潤的病灶不在常規(guī)活檢部位(髂后上棘)導致的假陰性結(jié)果。

骨髓攝取18F-FDG彌漫增高對確定DLBCL骨髓浸潤的診斷價值尚待研究，既往研究發(fā)現(xiàn)，骨髓攝取18F-FDG彌漫性攝取增高可能是淋巴瘤累及骨髓，也可能是其他惡性病因甚至良性病因所致[5～14]。例如Berthet等[15]的研究認為，淋巴瘤骨髓攝取18F-FDG彌漫增高不是淋巴瘤浸潤骨髓的征象，有研究則認為這是骨髓淋巴瘤浸潤的表現(xiàn)形式之一[16～19]。本研究中彌漫組15.6%病例的BMB發(fā)現(xiàn)骨髓浸潤，這個結(jié)果和Yumei等[5]DLBCL研究的16.7%BMB陽性率非常接近，證實了骨髓攝取18F-FDG彌漫增高DLBCL患者中至少有部分患者發(fā)生了骨髓浸潤。由于所有DLBCL患者只做了1個部位的BMB活檢取材，這個結(jié)果肯定在相當程度上低估了骨髓攝取18F-FDG彌漫增高患者的骨髓浸潤發(fā)生率。

對于骨髓攝取18F-FDG彌漫增高診斷DLBCL骨髓浸潤，本研究還發(fā)現(xiàn)如下特點：①混在沒有灶性骨髓18F-FDG攝取增高的DLBCL患者中，以骨髓/肝SUVmax比值>1.69預測BMB骨髓浸潤可能有很高的價值，今后需要開展大樣本量研究予以進一步證實：②與彌漫組比較，局灶伴彌漫組BMB發(fā)現(xiàn)骨髓浸潤的比例提高了1倍多，達到36.4%，提示初診DLBCL的患者一旦出現(xiàn)骨髓局灶伴彌漫性攝取18F-FDG增高，其骨髓彌漫性攝取18F-FDG增高的原因更傾向于骨髓浸潤。

本研究的PET/CT骨髓正常組的患者無論BMB病理診斷還是臨床最終診斷均沒有骨髓淋巴瘤浸潤，說明18F-FDG PET/CT骨髓正常的患者一定程度上可以免除進行侵入性的BMB檢查。雖然也有研究發(fā)現(xiàn)在PET/CT骨髓正常的DLBCL者中仍有淋巴瘤骨髓浸潤，如Adams等[20]的Meta分析研究，但是該研究以局灶性攝取18F-FDG增高為PET陽性標準、彌漫性攝取增高不作為陽性；又如，Yumei等[5]在147例DLBCL患者PET/CT骨髓正常的患者中也發(fā)現(xiàn)1例BMB病理為陽性，但該例沒有因BMB結(jié)果而改變分期，作者認為由于PET的陰性預測值極高，PET陰性可以安全地忽略BMB。Lim等[19]研究也得到相同的結(jié)論。

綜上所述，初診DLBCL患者骨髓18F-FDG攝取局灶性增高被公認為是淋巴瘤骨髓浸潤的典型表現(xiàn)；骨髓攝取18F-FDG 彌漫增高提示淋巴瘤浸潤骨髓可能。骨髓單純彌漫18F-FDG攝取增高的患者，骨髓/肝SUVmax比值=1.69可能是作為預測BMB骨髓浸潤結(jié)果的診斷臨界點。骨髓彌漫18F-FDG攝取增高者相較于單純灶性增高者，在常規(guī)活檢的部位，更容易獲得BMB陽性結(jié)果。

由于本研究中所有患者只在常規(guī)髂后上嵴1個部位進行BMB活檢，可能導致BMB漏診骨髓浸潤，在骨髓灶性18F-FDG攝取增高的患者中更為明顯。有必要在今后的研究中采用前瞻性、多活檢部位的設計方案，以獲得更加真實、準確的研究數(shù)據(jù)。