孫運(yùn)中 鐘琴 姚血明 梁爽 劉靜 謝克琴

【摘 要】目的：通過(guò)檢索文獻(xiàn)探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)寒證和熱證與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。方法：通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索1995年1月至2015年12月中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普、萬(wàn)方、PubMed、Embas等數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Review manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10篇研究論文，Meta分析結(jié)果顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒證組和熱證組紅細(xì)胞沉降率（SMD = -0.44，95%CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1）、C-反應(yīng)蛋白（SMD = -0.66，95%CI = [-1.01，-0.30]，P < 0.000 1）存在相關(guān)性。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)熱證組患者紅細(xì)胞沉降率和C-反應(yīng)蛋白數(shù)值均比寒證組患者高。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；中醫(yī)證型；炎癥指標(biāo)；Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between cold syndrome，heat syndrome and inflammation index in patients with rheumatoid arthritis.Methods：A computer-based retrieval of literature from January 1995 to December 2015 was made from databases such as CNKI，CBM，VIP，Wanfang DATA，PubMed and Embas etc..Literatures meeting standards were selected and a quality assessment for them was made.The statistical software Review Manager 5.3 was used for a meta-analysis.Results：The Meta analysis for 10 standard research papers showed that there was a correlation between erythrocyte sedimentation rate （SMD = 0.44，95% CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1） and C-reactive protein （SMD = 0.66，95% CI = [-1.01，-0.30]，P < 0.000 1） in the cold syndrome group and the heat syndrome group.Conclusion：The erythrocyte sedimentation rate and C- reactive protein are higher in the heat syndrome group than those in the cold syndrome group.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；TCM syndrome type；inflammation index；Meta analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。本病呈全球性分布，是造成勞動(dòng)力喪失的主要原因之一[1]。中醫(yī)學(xué)無(wú)RA病名，一般將其歸為“痹證”“尪痹”等范疇。由于RA病機(jī)復(fù)雜，現(xiàn)尚無(wú)RA中醫(yī)分型客觀化的標(biāo)準(zhǔn)，因此RA中醫(yī)分型客觀化研究已成為近年來(lái)中醫(yī)證候?qū)W的研究熱點(diǎn)之一。

目前，對(duì)RA證型相關(guān)性的研究主要涉及證候?qū)W、病理生理學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等方面[2]。但這些研究多是一些小樣本的初步研究，缺乏大樣本及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）為臨床上評(píng)價(jià)RA病情活動(dòng)度最常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。在RA的中醫(yī)辨證中，風(fēng)、寒、濕、熱等證候特點(diǎn)具有重要意義，其中寒與熱2個(gè)證候?qū)傩蕴卣鞲鼮槊黠@；但ESR、CRP與RA中醫(yī)寒證與熱證的相關(guān)性尚無(wú)大樣本多中心的研究。本文通過(guò)對(duì)已發(fā)表的研究論文進(jìn)行Meta分析，探索RA患者炎癥指標(biāo)與中醫(yī)寒證和熱證的關(guān)系，為RA中醫(yī)辨證客觀化提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普、萬(wàn)方、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為1995年1月至2015年12月。同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充獲取文獻(xiàn)。中文檢索詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、中醫(yī)、證型、指標(biāo)、C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等。英文檢索詞：rheumatoid arthritis、traditional Chinese medicine、erythrocyte sedimentation rate、C-reactive protein、syndrome等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合1987年或2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)頒布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)其他器質(zhì)性影響結(jié)果的疾病，無(wú)地區(qū)、民族、年齡等限制；③包含RA中醫(yī)證型與ESR、CRP相關(guān)性的研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量差、報(bào)道數(shù)據(jù)較少而無(wú)法利用的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)明顯存在造假的文獻(xiàn)；③綜述、病例報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)以證型為觀察指標(biāo)，證型必須包括可明確區(qū)分寒證與熱證的證型；②研究中必須包含ESR與CRP等指標(biāo)，且上述指標(biāo)值以均值及方差（SMD）表示。

1.5 文獻(xiàn)刪選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

1.5.1 文獻(xiàn)刪選及資料提取 由2名評(píng)價(jià)員（孫運(yùn)中、梁爽）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并互相交換核對(duì)。若2名評(píng)價(jià)員對(duì)文獻(xiàn)納入和資料提取存分歧，則由第3方（鐘琴）進(jìn)行評(píng)估及最終裁定。提取資料主要包括：①納入研究的基本特征包括題目、作者、發(fā)表時(shí)間；②偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的要素；③寒熱證型名稱、樣本數(shù)及CRP、ESR數(shù)值。

1.5.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 因RA中醫(yī)寒證和熱證與ESR、CRP相關(guān)性研究既非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也不同于疾病病因與危險(xiǎn)因素研究，因此筆者結(jié)合Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚評(píng)價(jià)工具、QUADAS[3]及QUADAS-2[4]等質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，制訂出以下適合本研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條目：①納入病例是否為連續(xù)性病例或隨機(jī)選擇的病例；②病例是否避免了不恰當(dāng)?shù)奶蕹?，如一些研究只針?duì)證型簡(jiǎn)單的病例；③病例納入標(biāo)準(zhǔn)是否被清楚地描述；④判別中醫(yī)證型的醫(yī)生是否知道ESR、CRP檢測(cè)結(jié)果；⑤中醫(yī)的證型判斷是否多人進(jìn)行以保證客觀性；⑥是否避免了辨證的極端性，如認(rèn)為RA患者均存在腎虛；⑦中醫(yī)證型和檢測(cè)時(shí)間是否很短，確信在該間隔時(shí)間內(nèi)目標(biāo)疾病的病情不會(huì)改變；⑧是否采用了前瞻性設(shè)計(jì)。并分別對(duì)8個(gè)條目按“是”“否”“不清楚”3個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review manager 5.3軟件統(tǒng)計(jì)分析，本研究觀察指標(biāo)為連續(xù)型變量資料，效應(yīng)量采用SMD表達(dá)，各效應(yīng)量以95% CI來(lái)描述。首先對(duì)納入的研究運(yùn)用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若各樣本不存在異質(zhì)性時(shí)（P > 0.1），用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各樣本存在異質(zhì)性時(shí)（P≤0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。在此基礎(chǔ)上結(jié)合I2定量估計(jì)異質(zhì)性大小，如0%～40%表示異質(zhì)性可能不重要，30%～60%表示有中度異質(zhì)性，50%～90%表示有顯著異質(zhì)性，75%～100%表示有很大異質(zhì)性[5]。如異質(zhì)性較大時(shí)，則排查影響異質(zhì)性的主要因素，進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出374篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后得到213篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)40篇，閱讀摘要和文題排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后剩余36篇，對(duì)初篩后符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步全文閱讀，最終納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行定量合成分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果 異質(zhì)性結(jié)果顯示，寒證和熱證與ESR（P = 0.10，I2 = 39%）、CRP（P < 0.000 01，

I2 = 84%）結(jié)果均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，寒證組和熱證組與ESR（SMD = -0.44，95%CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1），CRP（SMD = -0.66，95%CI =[-1.01，-0.30]，P < 0.000 1），可見(jiàn)熱證組ESR、CRP數(shù)值均比寒證組較高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1、圖2。

異質(zhì)性定量分析結(jié)果中，ESR的I2 = 39%，表示異質(zhì)性可能不重要；而CRP的I2 =84%，表示有很大的異質(zhì)性。為篩選異質(zhì)性的主要來(lái)源，先將4個(gè)采用了2位專家獨(dú)立辨證的研究[6，10，13-14]進(jìn)行異質(zhì)性分析結(jié)果示，P = 0.36，I2 = 6%，再將5個(gè)納入證型均為寒濕痹阻型和濕熱痹阻型的研究[9-10，12-14]進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示，P = 0.35，I2 = 10%，此時(shí)異質(zhì)性均明顯降低。而通過(guò)剔除2個(gè)樣本量較少的研究論文[6，11]，其異質(zhì)性結(jié)果示，P < 0.000 01，I2 = 87%，異質(zhì)性無(wú)明顯變化?？梢?jiàn)中醫(yī)辨證的主觀性及寒熱證型間各亞型的差異可能為異質(zhì)性的主要來(lái)源。

同時(shí)對(duì)ESR和CRP的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)對(duì)4個(gè)采用2位專家獨(dú)立進(jìn)行辨證的研究和5個(gè)納入證型均為寒濕痹阻和濕熱痹阻型的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，本研究ESR結(jié)果基本穩(wěn)定，而CRP結(jié)果有小幅變化，可能是一些低質(zhì)量文獻(xiàn)所致；但其結(jié)論與原結(jié)果一致，故本Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定。見(jiàn)表3。

2.4 發(fā)表偏倚分析 經(jīng)目測(cè)兩側(cè)基本對(duì)稱大致可判斷，Meta分析發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖3、圖4。

3 討 論

3.1 本研究的臨床意義 RA中醫(yī)寒證和熱證與炎癥指標(biāo)相關(guān)性的研究屬于中醫(yī)證型客觀化研究的一部分，是近幾年的研究熱點(diǎn)。Meta分析能從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度增加樣本量，提高數(shù)據(jù)的可信度。本Meta分析結(jié)果示，RA中醫(yī)熱證組患者ESR和CRP值均比寒證組患者高，ESR、CRP作為評(píng)價(jià)患者病情活動(dòng)度的重要指標(biāo)，可以推測(cè)出熱證組患者病情活動(dòng)度較寒證組高，這與臨床上觀察結(jié)果基本一致，可為臨床辨寒熱證提供參考。

3.2 中醫(yī)辨證 辨證論治是中醫(yī)的精髓，而現(xiàn)尚無(wú)統(tǒng)一的RA分型標(biāo)準(zhǔn)。本文2.3中進(jìn)行敏感性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)寒熱證型各亞型是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因。中醫(yī)屬于經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，每位中醫(yī)師都有自己對(duì)疾病獨(dú)特的見(jiàn)解，這造就了中醫(yī)辨證時(shí)的“百家爭(zhēng)鳴”。但若能通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制訂出讓人信服的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則是中醫(yī)現(xiàn)代化的必經(jīng)之路。

3.3 本研究的局限性 ①本次納入的研究多屬于中醫(yī)證候?qū)W研究的一部分，由于中醫(yī)證候研究與西醫(yī)診斷學(xué)實(shí)驗(yàn)相比缺少完善的研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此需要進(jìn)一步完善相應(yīng)的研究偏倚評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以提高研究質(zhì)量。②中醫(yī)辨證的個(gè)人主觀因素過(guò)高，通過(guò)偏倚分析評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)僅有4位研究者采用了2位專家獨(dú)立進(jìn)行辨證，且采用獨(dú)立辨證的研究同質(zhì)性均較好，而對(duì)于盲法的選擇上更是無(wú)人運(yùn)用，從而導(dǎo)致本次納入的研究方法質(zhì)量學(xué)上偏低。③本研究?jī)H對(duì)納入研究中的寒證與熱證進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，而未與其他證型相比較，因此可能造成局限性。④本研究納入的研究較少，一部分研究因其ESR、CRP數(shù)值未用SMD方式計(jì)量而導(dǎo)致未納入本研究，使樣本欠充足。上述因素都會(huì)使本Meta分析質(zhì)量降低。

總之，本研究是運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)RA證型與炎癥指標(biāo)相關(guān)性的初探，由于中醫(yī)研究方法學(xué)上的諸多缺陷，以及原始研究資料質(zhì)量的參差不齊，本研究結(jié)果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證，需謹(jǐn)慎應(yīng)用本研究。

4 參考文獻(xiàn)

[1] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：808.

[2] 馬俊福，李明曦，王穎，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎辨證及其客觀化研究探討[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（11）：4022-4025.

[3] Whiting PF，Rutjes AWS，Westwood ME，et al.QUADAS-2：a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J].Ann of Intern Med，2011，155（8）：529-536.

[4] Whiting P，Rutjes AW，Reitsma JB，et al.The development of QUADAS： a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews[J].BMC Med Res Methodol，2003，3（3）：25.

[5] 王家良.循證醫(yī)學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：53.

[6] 謝麗萍，肖敬，史偉，等.廣西地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分布的研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19（2）：380-381.

[7] 王銀山，蘇雅麗，豐哲，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎辨證分型與各種炎性指標(biāo)相關(guān)性研究[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，33（4）：296-297.

[8] 何羿婷，付麗媛，閻小萍，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分布規(guī)律的初步探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2004，10（1）：26-28.

[9] 陳艷鳳.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型相關(guān)因素的臨床研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[10] 蔣藝芬.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證型分布研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[11] 肖敬，尹智功，蔣耀平，等.桂中地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)臨床證候分布的研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23（9）：2269-2270.

[12] 魯麗，吳洋，劉維超.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標(biāo)及中醫(yī)證候分析[J].光明中醫(yī)，2012，27（2）：297-299.

[13] 陳德愷.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)辨證與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性的研究[D].長(zhǎng)春：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[14] 邢麗麗，高明利.遼寧地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候規(guī)律的回顧性研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（7）：35-38.

[15] 王英旭，周曉莉，崔麗，等.活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分布研究[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6（10）：1-3.

收稿日期：2016-01-21；修回日期：2016-03-08