凌子羽，　王建敏，　李　俠，　謝勝男，　楊森焙，　張　靜

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，武漢　430030

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孕期危險(xiǎn)因素與子代孤獨(dú)癥關(guān)系的Meta分析*

凌子羽，王建敏，李俠，謝勝男，楊森焙，張靜△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，武漢430030

摘要：目的探討母親孕期危險(xiǎn)因素與子代孤獨(dú)癥的關(guān)系。方法運(yùn)用Stata10.0軟件對(duì)2005～2013年國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)孤獨(dú)癥孕期影響因素的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)并計(jì)算合并優(yōu)勢(shì)比值(OR)及95%可信區(qū)間(CI)，評(píng)估發(fā)表偏倚并進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果共有23篇文獻(xiàn)入選，包括病例組5 619例，對(duì)照組140 056例。孕期的7個(gè)危險(xiǎn)因素合并OR值及95%CI為：孕期反應(yīng)2.80(1.28～6.41)、孕婦年齡(>35歲)1.58(1.32～1.91)、孕期疾病史3.35(2.53～4.44)、孕期藥物史2.52(1.52～4.19)、先兆流產(chǎn)4.76(3.18～7.14)、胎齡異常3.75(2.95～4.77)、孕期接觸有害物質(zhì)2.12(1.53～3.00)。結(jié)論母孕期患病或服藥、先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)或過期產(chǎn)和接觸有害物質(zhì)等與子代孤獨(dú)癥有較強(qiáng)相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：孤獨(dú)癥；孕期；危險(xiǎn)因素；Meta分析

孤獨(dú)癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病[1-2]，表現(xiàn)為明顯的語言交流和社會(huì)溝通障礙。孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因至今未能研究清楚，普遍認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致大腦發(fā)育異常的結(jié)果[3]。本研究擬通過對(duì)母親孕期的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，探索可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥的孕期危險(xiǎn)因素及關(guān)聯(lián)程度。

1資料與方法

1.1資料來源

使用關(guān)鍵詞“孤獨(dú)癥”“自閉癥”“危險(xiǎn)因素”“圍生期”“autism”“ASD”“prenatal”“risk factors”，在中國生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫中檢索2005年1月到2013年12月的孤獨(dú)癥孕期危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①針對(duì)兒童孤獨(dú)癥的病例對(duì)照研究；②研究的危險(xiǎn)因素與發(fā)生在孕期的不良暴露有關(guān)，有明確的結(jié)論；③樣本量明確或有OR值和95%可信區(qū)間(95%CI)，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，指標(biāo)清晰；④兒童孤獨(dú)癥診斷的標(biāo)準(zhǔn)至少符合美國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ)、疾病和健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類(ICD-10)中的其中一項(xiàng)；⑤對(duì)照組兒童不能罹患孤獨(dú)癥。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①其他疾??；②綜述類文獻(xiàn)；③無對(duì)照組或研究數(shù)據(jù)不明確的文獻(xiàn)；④研究數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；⑤與臨床診斷和治療有關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[4]文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表針對(duì)病例對(duì)照研究制訂的8條標(biāo)準(zhǔn)，包括樣本選擇、可比性和暴露3個(gè)方面，所有質(zhì)量評(píng)價(jià)均由兩名作者按此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

文章按Meta分析的要求處理分析并核對(duì)數(shù)據(jù)，采用Stata10.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分析，對(duì)各種因素進(jìn)行單獨(dú)的Meta分析，以O(shè)R值及95%CI作為觀察指標(biāo)，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、合并效應(yīng)量、發(fā)表偏倚評(píng)估及敏感性分析等。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)

本研究初步檢索文獻(xiàn)共檢索出479篇，其中中文文獻(xiàn)156篇，外文文獻(xiàn)323篇。按照本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出12篇中文文獻(xiàn)和11篇英文文獻(xiàn)[5-27]，包括病例組5 619例，對(duì)照組140 056例。詳見表1。

表1　納入文獻(xiàn)基本信息

2.2異質(zhì)性檢驗(yàn)

使用RevMan5.0軟件對(duì)擬分析的7個(gè)因素進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示“孕期反應(yīng)”和“孕期藥物史”存在異質(zhì)性，而“孕婦年齡”、“孕期疾病史”、“先兆流產(chǎn)”、“胎齡異常”和“孕期接觸有害物質(zhì)”等5個(gè)危險(xiǎn)因素異質(zhì)性不明顯。詳見表2。

表2　孕期危險(xiǎn)因素的異質(zhì)性檢驗(yàn)及合并效應(yīng)量

2.3合并效應(yīng)量

對(duì)存在異質(zhì)性的3個(gè)危險(xiǎn)因素使用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)異質(zhì)性不明顯的6個(gè)因素采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行合并效應(yīng)量的計(jì)算。結(jié)果顯示，各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的合并OR值和95%CI下限均大于1，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中“先兆流產(chǎn)”的合并OR值(95%CI)為4.76(3.18～7.14)，與孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)程度最大，“孕期疾病史”和“胎齡異?！钡暮喜R值也較大，與孤獨(dú)癥有較強(qiáng)相關(guān)性。詳見表2和圖1。

圖1　孕期先兆流產(chǎn)對(duì)孤獨(dú)癥影響的Meta分析森林圖Fig.1 Meta-analysis of the forest map of the effect of threatened abortion in pregnancy on autism

2.4敏感性分析和評(píng)估發(fā)表偏倚

利用RevMan5.0對(duì)各危險(xiǎn)因素進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚的評(píng)估，結(jié)果顯示“孕期反應(yīng)”的一項(xiàng)研究被剔除后會(huì)使結(jié)果發(fā)生改變(OR=3.957，95%CI1.73～9.05)，其余7個(gè)危險(xiǎn)因素穩(wěn)定性較好；進(jìn)行Begg’s秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger’s線性回歸模型分析結(jié)果顯示“孕期反應(yīng)”“先兆流產(chǎn)”和“胎齡異?！笨赡艽嬖诎l(fā)表偏倚，其余危險(xiǎn)因素不存在發(fā)表偏倚。本次研究結(jié)果穩(wěn)定性較好，發(fā)表偏倚較小，提示研究結(jié)果可靠。詳見表3。

表3　各危險(xiǎn)因素評(píng)估發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)結(jié)果

3討論

兒童孤獨(dú)癥是一種嚴(yán)重影響兒童身心健康的疾病。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)、科研能力的不斷提高，孤獨(dú)癥已經(jīng)引起了更多人的關(guān)注。至今對(duì)于孤獨(dú)癥的病因并不十分清楚，本文對(duì)2005年到2013年的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，研究母親孕期可能會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示多種影響因素常常共同存在，母親先兆流產(chǎn)、孕期服用藥物和病毒感染與子代孤獨(dú)癥有較強(qiáng)相關(guān)性。

3.1母親自身因素

3.1.1母親生育年齡本次研究以母親懷孕年齡>35歲為標(biāo)準(zhǔn)界定高齡孕產(chǎn)婦，發(fā)現(xiàn)高齡孕產(chǎn)婦后代更易罹患孤獨(dú)癥。研究發(fā)現(xiàn)，父母的生育年齡與孤獨(dú)癥高度相關(guān)，孤獨(dú)癥發(fā)病率會(huì)隨著父母生育年齡的增大而增加[28]，同時(shí)母親生育年齡(OR=6.72)與孤獨(dú)癥的相關(guān)度比父親(OR=1.27)更高[25]。可能的原因是產(chǎn)婦年齡越大，染色體變異的風(fēng)險(xiǎn)更高，父親方面可能與印記基因或者精原細(xì)胞變異有關(guān)[29]。

3.1.2胎齡異常國內(nèi)研究結(jié)果[30]顯示，胎齡異常(小于35周或大于41周)出生的孩子患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大，與本次分析結(jié)果相似；而胎齡小于35周的兒童患病概率較正常兒童高出4倍[17-18]，合并有新生兒低血糖、顱內(nèi)出血、癲癇或水腫更會(huì)使發(fā)病率倍增[15]。研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的新生兒并發(fā)癥較多，影響兒童早期腦部發(fā)育，引起神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，增加孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)，具體機(jī)制還有待于更多的研究。

3.1.3先兆流產(chǎn)先兆流產(chǎn)常表現(xiàn)為妊娠期出血。妊娠期陰道出血是孕期常見癥狀，本研究中，先兆流產(chǎn)與子代孤獨(dú)癥有較強(qiáng)相關(guān)性，會(huì)使患孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)提高近4.6倍。國外研究表明陰道出血會(huì)造成胎兒缺氧，對(duì)胎兒大腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響[31]，而缺氧也會(huì)增加多巴胺活性，多巴胺的過度激活會(huì)導(dǎo)致前置胎盤或胎盤剝離，產(chǎn)生更惡劣的影響。

3.2環(huán)境因素

3.2.1孕期疾病史國外研究顯示孕期前3個(gè)月的流感病毒感染可使孤獨(dú)癥發(fā)病率提高3倍[23]。流感病毒作用于遺傳易感性的個(gè)體，損害胎兒大腦神經(jīng)系統(tǒng)，可能會(huì)引起器質(zhì)性病變，導(dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)生。Atladottir等[32]的研究表明某些細(xì)胞因子的干擾和孤獨(dú)癥有關(guān)聯(lián)作用。Brown[33]發(fā)現(xiàn)妊娠中期白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素5(IL-5)和干擾素-γ在孤獨(dú)癥患兒母親體內(nèi)顯著增加，羊水中腫瘤壞死基因和TNF-α的增加也與孤獨(dú)癥有關(guān)[34]。

3.2.2孕期藥物史國外研究分析顯示使用精神科藥物會(huì)使孤獨(dú)癥發(fā)病率提高68%，克羅地亞研究[34]表明孕期使用大量激素比有精神障礙的母親產(chǎn)下孤獨(dú)癥患兒的風(fēng)險(xiǎn)更大?？股嘏c孤獨(dú)癥的關(guān)系仍有待確認(rèn)，現(xiàn)代研究顯示孕期使用抗生素會(huì)引起孤獨(dú)癥發(fā)病率的小幅度提高，但并不確定究竟是抗生素治療本身引起的還是抗生素的功能僅僅是作為可能引起變化的潛在疾病、免疫反應(yīng)的代理變量[35]。本次研究結(jié)果也支持了上述結(jié)論，孕期服用藥物的母親后代更易出現(xiàn)孤獨(dú)癥患者。

3.2.3孕期接觸有害物質(zhì)國內(nèi)調(diào)查顯示有20%的患者母親在孕期都有有毒物質(zhì)接觸史，她們多從事制鞋、油漆、農(nóng)藥、蓄電池產(chǎn)業(yè)或礦業(yè)開發(fā)等職業(yè)，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示有毒物質(zhì)可能是孤獨(dú)癥危險(xiǎn)因素[16]，符合本次研究結(jié)果。孕期二手煙也是不能被忽視的有害因素，孕婦常接觸到丈夫或同事的二手煙，二手煙包括多環(huán)芳烴、金屬物質(zhì)及其他對(duì)健康有害的化學(xué)物質(zhì)，可能會(huì)導(dǎo)致胎兒缺氧影響腦部發(fā)育。Zhang等[18]的研究提示煙草是孤獨(dú)癥的顯著危險(xiǎn)因素。

3.3研究局限性

本研究采用了2005年～2014年在國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)，研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)為DSM-Ⅳ或ICD-10，兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)并無較大差別，由此而造成的偏倚較??；不同文獻(xiàn)研究類型多為回顧性病例對(duì)照研究，可能存在回憶性偏倚及其他混雜因素，今后需要更為完善嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯框?yàn)證。

近年來，對(duì)于母親孕期危險(xiǎn)因素與孤獨(dú)癥關(guān)系的研究受到眾多學(xué)者的關(guān)注，但篩選出的風(fēng)險(xiǎn)因素并無一致結(jié)論。相對(duì)描述性研究，本研究采用Meta分析方法，對(duì)國內(nèi)外研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，提供了較為可靠、客觀的結(jié)果。本次分析初步明確了與子代孤獨(dú)癥有關(guān)的母親孕期危險(xiǎn)因素及其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，罹患孤獨(dú)癥可能是多種危險(xiǎn)因素共同影響的結(jié)果。

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(2015-01-29收稿)

Relationship between Autism and Risk Factors during Pregnancy：A Meta-analysis

Ling Ziyu，Wang Jianmin，Li Xiaetal

DepartmentofMaternalandChildHealthCare，SchoolofPublicHealth，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

AbstractObjectiveTo explore the relationship between autism and risk factors during pregnancy to provide a scientific basis for future studies on autism.MethodsStata10.0 was used to meta-analyze the literatures on autism and influencing factors during pregnancy which were published in 2005-2013.The odds ratio(OR)and 95% confidence interval CI were calculated after heterogeneity test，and then the publication bias was assessed and the sensitivity analysis carried out.ResultsA total of 23 articles were included.There were 5 619 cases in the case group and 140 056 in the control group.Seven risk factors during pregnancy were found as follows：pregnancy reaction(OR=2.80，95%CI 1.28-6.41)，age of pregnant women(>35 years)(OR=1.58，95%CI 1.32-1.91)，disease history during pregnancy(OR=3.35，95%CI 2.53-4.44)，medication during pregnancy(OR=2.52，95%CI 1.52-4.19)，threatened abortion(OR=4.76，95%CI 3.18-7.14)，abnormal gestational age(OR=3.75，95%CI 2.95-4.77)，and harmful substance exposure during pregnancy(OR=2.12，95%CI 1.53-3.00).ConclusionDisease and medication history during pregnancy，threatened abortion，preterm birth，afterterm birth and harmful substance exposure and so on are closely associated with offspring autism.

Key wordsautism；pregnancy；risk factor；meta-analysis

中圖分類號(hào)：R749.94

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.020

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81273084)

凌子羽，女，1990年生，碩士研究生，E-mail：1045419291@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：fyebzj@126.com