李雪松，劉圣烜，劉艷，黃志華

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢　430030

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病例報道

兒童良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥1例報道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

李雪松，劉圣烜，劉艷△，黃志華

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢430030

關(guān)鍵詞：肝內(nèi)膽汁淤積；良性；復(fù)發(fā)性；黃疸；兒童

良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)于1959年由Summerskill與Walshe首先對其臨床表現(xiàn)進(jìn)行了描述[1]，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性肝臟疾病，其臨床特征為自限性反復(fù)發(fā)作的黃疸伴嚴(yán)重皮膚瘙癢，黃疸持續(xù)時間不一，長者可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，短者僅持續(xù)數(shù)周，而在黃疸恢復(fù)期臨床表現(xiàn)和血生化指標(biāo)均可完全正常，且不會進(jìn)展為肝硬化。BRIC迄今病因不明，但隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展已證明為ATP8B1或ABCB11基因突變引起[2-4]，ATB8B1突變導(dǎo)致氨基磷脂P型ATP酶(FIC1)功能缺陷可引起B(yǎng)RIC1，此病缺損基因位于常染色體18q21～q22[5-7]，而ABCB11突變導(dǎo)致膽鹽輸出泵(BSEP)功能缺陷可引起B(yǎng)RIC2，另外還與膽汁酸代謝異常有關(guān)[8-10]。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科于2006年收治了1例1歲5個月良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥患兒并隨訪至今，觀察了黃疸期、黃疸間歇期、恢復(fù)期臨床表現(xiàn)、血生化、膽汁生化、肝膽磁共振胰膽管成像(MRCP)及肝臟病理特點，現(xiàn)報告如下。

1病例資料

患兒，男，5歲6個月，安徽人，主訴為自1歲5個月起反復(fù)發(fā)生皮膚、鞏膜黃疸伴嚴(yán)重皮膚瘙癢，至本次再次入院，患兒4年間已反復(fù)發(fā)生黃疸5次，每次持續(xù)時間2～3個月不等，并伴嚴(yán)重皮膚瘙癢，每次對癥治療后黃疸消退，皮膚瘙癢減輕。患兒系第1胎，第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重3.2 kg。否認(rèn)遺傳疾病史；父母體健，無肝膽疾病病史。查體：皮膚、鞏膜中度黃疸，全身多處皮膚抓痕樣皮損，尤其以外耳道和腹部顯著。心肺無異常，腹軟，肝臟右肋下3 cm，質(zhì)軟，脾肋下未觸及。輔檢：血生化檢測見表1；膽汁引流生化檢測見表2；甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、TROCH全套檢測均陰性，給予熊去氧膽酸(UDCA)20 mg/(kg·d)治療20 d，全身黃疸減輕，皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)。1歲7個月時復(fù)查肝功能稍好轉(zhuǎn)，1歲9個月時隨訪全身黃疸消退，但皮膚仍有輕度瘙癢。3歲時患兒再次出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，體檢肝肋下2 cm；血生化檢查膽紅素明顯升高，遂給予對癥治療。5歲6個月隨訪時，身高102 cm，體重16 kg，皮膚、鞏膜輕度黃疸，外耳道及腹壁皮膚抓痕樣皮損。無蜘蛛痣、肝掌，心肺正常，腹軟，肝右肋下4 cm，質(zhì)軟，脾臟無腫大，無腹水體征，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常；裂隙燈檢查KF環(huán)陰性；血生化及膽汁生化指標(biāo)稍好轉(zhuǎn)；檢查銅藍(lán)蛋白、凝血酶原時間正常、自身免疫性肝炎抗體均陰性；尿有機(jī)酸氣相色譜-質(zhì)譜(GC/MS)檢測正常。腹部B超檢查肝臟回聲正常，膽囊大小正常，MRCP顯示肝內(nèi)外膽管正常。X線檢查脊椎正位片示脊柱輕度側(cè)彎，左腕骨骨質(zhì)疏松，部分腕骨骨骺小，發(fā)育差。肝組織穿刺活檢特點：光鏡下示肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝板略腫脹，肝細(xì)胞彌漫性水樣變，匯管區(qū)纖維結(jié)締組織略增生，并見散在淋巴細(xì)胞浸潤及輕度膽小管增生改變(圖1)。電鏡下示：毛細(xì)膽管不同程度彌漫性擴(kuò)張，有些呈高度擴(kuò)張狀態(tài)，管腔內(nèi)膽汁淤積，毛細(xì)膽管周圍的肝細(xì)胞質(zhì)膜增厚；肝細(xì)胞內(nèi)未見明顯淤膽；肝細(xì)胞間多以指狀突起相鄰；肝竇內(nèi)枯否細(xì)胞、淋巴細(xì)胞易見；部分區(qū)域纖維增生(圖2)。給予熊去氧膽酸UDCA 40 mg/kg·d治療10 d，黃疸完全消退。復(fù)查血生化指標(biāo)基本正常；1個月隨訪，無黃疸，生化指標(biāo)正常?；純涸谖以洪T診隨訪至今，各生化指標(biāo)無明顯異常。

表1　患兒血生化指標(biāo)改變

yr：year；mo：month

表2　患兒膽汁生化指標(biāo)改變

膽汁內(nèi)各成分參考范圍：TBiL(284.04±100.49)μmol/L，DBiL(200.44±80.80)μmol/L，TC(1.31±0.31)mmol/L，TBA(612.73±103.7)μmol/L，γ-GT 500 U/L；yr：year；mo：month

A：肝細(xì)胞彌漫性水樣變；B：匯管區(qū)纖維結(jié)締組織增生圖1　肝組織病理切片圖(HE染色，×400)Fig.1 Light microscopic examination of hepatic tissue(HE staining，×400)

毛細(xì)膽管擴(kuò)張，管腔內(nèi)膽汁淤積，淋巴細(xì)胞浸潤圖2　肝組織電鏡觀察(×3 000)　Fig.2 Electron microscopic examination of hepatic tissue(×3 000)

2討論

本文觀察了BRIC黃疸期、黃疸間歇期、恢復(fù)期的臨床表現(xiàn)，血生化及膽汁生化變化。黃疸期臨床表現(xiàn)特點：全身皮膚鞏膜黃染，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月不等；具有嚴(yán)重的皮膚瘙癢癥狀，主要表現(xiàn)為以外耳道、面部、腹部為突出部位；肝臟腫大，質(zhì)軟。血生化特點：膽紅素值升高(>正常值20倍)、膽汁酸濃度升高(>正常值10倍)、5′-NT值升高(>正常值3倍)、堿性磷酸酶值升高(>正常值1.4倍)、γ-GT值正常、ALT及AST值正常、總蛋白值正常、血膽固醇值下降。膽汁生化特點：總膽紅素及直接膽紅素值下降、膽汁酸濃度顯著下降、γ-GT顯著下降、膽固醇下降。

恢復(fù)期臨床表現(xiàn)特點如下：黃疸消退接近正常而皮膚瘙癢持續(xù)存在，肝臟腫大但質(zhì)地?zé)o變化。血生化特點：膽紅素值輕微增加(>正常值1倍)、直接膽紅素稍增加(>正常值2倍)、膽汁酸濃度稍增加(>正常值1.5倍)、血清5′-NT值下降至正常、堿性磷酸酶值下降至正常、γ-GT值正常、ALT及AST正常、總蛋白數(shù)值正常。膽汁生化特點：總膽紅素值升高，尤其是直接膽紅素值上升顯著；膽汁酸濃度顯著增加；γ-GT顯著上升、5′-NT值無明顯變化。肝臟影像學(xué)檢查肝內(nèi)外膽管結(jié)構(gòu)正常。肝臟病理特征：①肝細(xì)胞彌漫性水腫但無炎性細(xì)胞浸潤；②匯管區(qū)纖維結(jié)締組織稍增生；③小膽管輕度增生；④肝細(xì)胞內(nèi)無膽汁淤積。肝臟超微結(jié)構(gòu)特點：①肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輕度擴(kuò)張；②滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生；③肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)糖原增多；④毛細(xì)膽管彌漫性擴(kuò)張，部分毛細(xì)膽管高度擴(kuò)張伴毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積，而肝細(xì)胞內(nèi)無淤膽；⑤肝竇內(nèi)枯否細(xì)胞、淋巴細(xì)胞少見。

黃疸間歇期臨床表現(xiàn)特點如下：全身皮膚鞏膜無黃疸；皮膚輕度瘙癢；肝臟腫大。血生化特點：總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、5′-NT、堿性磷酸酶、γ-GT、ALT和AST、總蛋白數(shù)值均正常，膽固醇濃度下降?；純罕憩F(xiàn)出生長發(fā)育遲緩和骨質(zhì)疏松，但不進(jìn)展為膽汁性肝硬化。

通過PubMed、維普信息資源系統(tǒng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，自1983年至今30余年國內(nèi)外已有180余篇BRIC相關(guān)的報道，但兒童病例少見，僅20余篇，共25例患兒(<18歲)[8，11-23]，男孩9例，女孩8例，另外8例性別不詳；起病年齡多在嬰幼兒期；文獻(xiàn)明確描述了起病年齡的有12例患兒，<3月齡4例，3～未滿6月齡2例，6月～未滿1歲3例，1～4歲3例；皮膚瘙癢、黃疸并反復(fù)發(fā)作為共同臨床表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)有腹瀉2例，腹痛、惡心1例，體重下降1例，尿色加深2例，肝腫大5例。血生化指標(biāo)特點為：膽紅素及直接膽紅素升高、膽汁酸濃度升高、膽固醇值正?；蛳陆?、γ-GT值降低、正常或輕微升高；部分患兒肝活檢示肝膽管正常，無肝小葉纖維化。

本例BRIC患兒于幼兒期發(fā)病，其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸及嚴(yán)重的皮膚瘙癢，生長發(fā)育遲緩和骨質(zhì)疏松。黃疸期血生化改變?yōu)楦蝺?nèi)膽汁淤積，恢復(fù)期膽汁淤積、血生化指標(biāo)顯著改善，而在黃疸間歇期血生化指標(biāo)完全正常，這與既往的報告結(jié)果一致。通過觀察患兒黃疸期和恢復(fù)期膽汁成分變化，黃疸期血清膽紅素峰值時，膽汁中膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、γ-GT顯著下降，而在恢復(fù)期血清膽紅素下降接近正常水平，膽汁中總膽紅素、直接膽紅素、γ-GT值上升，而膽汁酸值仍未上升至正常水平，表明BRIC存在膽汁酸代謝異常。進(jìn)一步觀察到血γ-GT值無論在黃疸期或黃疸間歇期均降低，而5′-NT值與黃疸峰值一致，在黃疸期5′-NT顯著上升；當(dāng)黃疸完全消退后，5′-NT降為正常；黃疸期膽汁中γ-GT值顯著下降，當(dāng)黃疸消退膽汁中γ-GT上升，而5′-NT在黃疸期和恢復(fù)期無明顯改變。γ-GT與5′-NT分離現(xiàn)象值得進(jìn)一步研究。本例資料顯示，黃疸期毛細(xì)膽管不同程度擴(kuò)張，管腔內(nèi)可見膽汁淤積，毛細(xì)膽管周圍的肝細(xì)胞質(zhì)膜增厚，而肝細(xì)胞無明顯腫脹及淤膽。BRIC主要病理變化在毛細(xì)膽管，而不在肝細(xì)胞。

BRIC患兒生長發(fā)育遲緩發(fā)生的主要原因：①肝內(nèi)膽汁淤積反復(fù)發(fā)作，膽流減少，脂肪及脂溶性維生素吸收障礙；②線粒體病變導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少；③糖原的合成與分解障礙；④蛋白質(zhì)的合成障礙。骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因：①肝細(xì)胞合成并分泌維生素D結(jié)合蛋白減少；②肝細(xì)胞將維生素D羥化生成25-羥化維生素D障礙；③膽汁分泌減少，維生素D吸收障礙；④膽汁酸排泄障礙導(dǎo)致脂質(zhì)消化吸收障礙；⑤膽紅素血癥損傷骨細(xì)胞增殖能力。

關(guān)于BRIC的診斷早在1969年Shiffman等提出下列診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①黃疸期表現(xiàn)為明顯黃疸伴嚴(yán)重的皮膚瘙癢及膽汁淤積；②肝組織活檢示膽栓形成；③膽管造影示肝內(nèi)外膽管正常；④肝內(nèi)膽汁淤積病因不明；⑤間歇期持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。該患兒符合上述標(biāo)準(zhǔn)，但BRIC與成人相比有其自身的特點。結(jié)合文獻(xiàn)對BRIC診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①反復(fù)發(fā)作性肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸伴皮膚瘙癢；②無黃疸期血生化正常；③肝膽影像學(xué)檢查肝內(nèi)外膽管結(jié)構(gòu)正常；④肝活檢示毛細(xì)膽管擴(kuò)張，內(nèi)有膽栓形成，而肝細(xì)胞內(nèi)無淤膽；⑤不進(jìn)展為慢性肝病及膽汁性肝硬化；⑥排除其他引起嬰幼兒期肝內(nèi)膽汁淤積的原因。本患兒未進(jìn)行基因檢測，但其臨床特點及肝臟病理改變均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本病預(yù)后良好，故僅需對癥治療；早期應(yīng)用熊去氧膽酸可增加膽汁酸分泌，降低血清膽紅素水平，縮短發(fā)作期[24]；利福平可有效改善黃疸及瘙癢癥狀，但不能改善肝臟受損情況[11，14-15，22]；對骨質(zhì)疏松患兒應(yīng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D、中鏈脂肪酸、脂溶性維生素；血漿置換與吸附[20]、腹腔鏡部分膽汁外分流術(shù)[25]可改善患兒黃疸及瘙癢癥狀。

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(2015-06-09收稿)

中圖分類號：R725.7

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.025

*衛(wèi)生部臨床重點?？平ㄔO(shè)項目(小兒消化專科)

李雪松，女，1987年生，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，E-mail：13986296875@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：lyan3022@163.com