周毅，胡億龍，袁晟光

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·文獻(xiàn)綜述·

原發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石的病因及外科治療新進(jìn)展

周毅1，2，胡億龍1，2，袁晟光2

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004，1.研究生學(xué)院；2.第一附屬醫(yī)院肝膽外科）

［摘 要］原發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石是肝膽外科的常見疾病，其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。其治療方式主要依靠外科手術(shù)治療，并且需要多次手術(shù)治療。隨著外科手術(shù)和內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，肝內(nèi)膽管結(jié)石的治療將進(jìn)入一個微創(chuàng)外科時代。

［關(guān)鍵詞］肝內(nèi)膽管結(jié)石；病因；治療

原發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石是指膽石分布在左右肝管匯合部以上的結(jié)石，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與膽道感染、膽汁排流不暢有關(guān)。有研究表明，肝內(nèi)膽管結(jié)石在東方國家的發(fā)病率呈下降趨勢，而在西方國家，由于診斷技術(shù)的提高，肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)病率呈上升趨勢［1］。肝內(nèi)膽管結(jié)石不僅是肝膽胰外科常見病之一，而且殘石率、復(fù)發(fā)率和病死率均較高，有的患者手術(shù)次數(shù)達(dá)到六七次，因此也號稱良性病的“不治之癥”，給患者帶來了巨大的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。毫無疑問提高肝內(nèi)膽管結(jié)石的診斷率、治愈率和改善患者預(yù)后具有重要意義。現(xiàn)對肝內(nèi)膽管結(jié)石的病因與治療現(xiàn)狀綜述如下，希望對臨床及相關(guān)研究提供有價值的參考。

1 肝內(nèi)膽管結(jié)石的成因

肝內(nèi)膽管結(jié)石的病因十分復(fù)雜，肝內(nèi)膽管結(jié)石主要與患者生活環(huán)境、生活習(xí)慣、感染、膽汁淤積、膽道解剖異常以及基因變異相關(guān)［2］。其中這些易感因素常常是相互聯(lián)系、相互作用的，破壞膽汁酸的穩(wěn)態(tài)，其中膽汁淤積促進(jìn)膽固醇結(jié)晶析出，是形成膽固醇結(jié)石以及含膽固醇結(jié)石的重要原因［3］。

1.1 環(huán)境和生活習(xí)慣

肝內(nèi)膽管結(jié)石號稱“東方肝膽病”，其發(fā)病率具有明顯的地域差異，東亞國家是高發(fā)區(qū)，這可能和飲食習(xí)慣有關(guān)，東方國家的蛋白和脂類進(jìn)食含量較西方國家明顯偏低。Suzuki等［4］研究表明，低脂飲食將影響膽汁的排泄，導(dǎo)致膽汁淤積、細(xì)菌感染，從而引發(fā)膽結(jié)石的形成。而長期低蛋白飲食造成膽管的葡糖醛酸內(nèi)酯水平降低，引起膽紅素鈣結(jié)石的發(fā)生發(fā)展。近幾年，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國人民飲食結(jié)構(gòu)的變化，肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)病率有下降趨勢。但我國西南地區(qū)仍較東部沿海地區(qū)高，這可能是與生活環(huán)境和經(jīng)濟(jì)水平相關(guān)，臨床中我們接觸的大部分肝內(nèi)膽管結(jié)石患者來自農(nóng)村，經(jīng)濟(jì)條件差，長期飲用井水。因此生活環(huán)境條件是肝內(nèi)膽管結(jié)石的重要成因。

1.2 細(xì)菌和寄生蟲感染

90%以上肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的結(jié)石或膽汁中需氧菌陽性，Clemente等［5］從73例肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的膽汁中分離出了133種微生物。正常情況下，膽紅素以結(jié)合膽紅素存在，膽道中細(xì)菌可產(chǎn)生葡萄糖醛酸苷酶，使結(jié)合膽紅素水解成游離膽紅素，游離膽紅素可以與離子鈣結(jié)合形成結(jié)石沉淀。因此膽道細(xì)菌感染容易導(dǎo)致膽紅素狀態(tài)異常，從而引起結(jié)石形成。

有研究證實，兒童時期有蛔蟲、血吸蟲及華支睪吸蟲等寄生蟲感染病史，在成年后具有較高的肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)病率［6］。其主要原因有以下幾點(diǎn)：（1）由于成蟲或蟲卵死亡過程中產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膽管損傷，引起膽管分泌物增多，是形成結(jié)石的誘因；（2）死亡后蟲體易形成結(jié)石核心；（3）蟲體阻塞膽管，引起膽汁淤積，誘發(fā)膽石形成。Alam等［7］研究發(fā)現(xiàn)36.5%～65.5%肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的結(jié)石標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)蟲體或蟲卵，說明寄生蟲感染與肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)生密切相關(guān)。

1.3 膽道解剖異常與膽汁淤積

先天性因素和后天性因素引起的膽道解剖異常， 會導(dǎo)致膽汁淤積，誘發(fā)膽結(jié)石形成，是肝內(nèi)膽管結(jié)石形成的重要原因。先天性解剖異常包括膽管狹窄膽管狹窄、硬化性膽管炎、膽總管囊腫以及Caroli病；后天性因素主要是手術(shù)引起的吻合口膽管狹窄。

1.4 基因突變和基因表達(dá)異常

基因突變和基因表達(dá)異?？梢鹉懝檀肌⒛懼岽x和膽汁成分改變，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽管結(jié)石的形成，目前研究比較清楚的基因有法尼醇X受體（FXR）基因、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白b4（ABCB4）基因和磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PCTP）等基因。FXR通過調(diào)節(jié)膽汁酸的合成、分泌和重吸收來維持膽汁酸循環(huán)的穩(wěn)定。FXR基因敲除小鼠膽汁中的膽固醇升高，有誘導(dǎo)結(jié)石的形成的作用［8］。ABCB4基因表達(dá)異常時，引起膽汁中磷脂減少、微膠粒不能形成游離膽汁酸形成，導(dǎo)致膽管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和膽汁淤積，誘發(fā)膽結(jié)石。PCTP基因表達(dá)減少時，也可引起磷脂減少，膽汁酸中低磷脂易于結(jié)石形成。

2 原發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石的外科治療

黃志強(qiáng)院士提出的“解除梗阻，祛除病灶，通暢引流”的治療方針在現(xiàn)如今仍具有指導(dǎo)意義。但隨著診斷技術(shù)的提高，許多無癥狀的肝內(nèi)膽管結(jié)石在體檢時被發(fā)現(xiàn)，我們的治療對策也需要在此基礎(chǔ)上發(fā)生相應(yīng)的改變。另外由于肝內(nèi)膽管的解剖特點(diǎn)，結(jié)石常呈多發(fā)性、散發(fā)性、并發(fā)癥多樣化、病情復(fù)雜等特點(diǎn)，因此根據(jù)不同患者的情況采取的處理措施也不應(yīng)相同，應(yīng)體現(xiàn)出個體化治療。非外科手術(shù)治療主要方法是經(jīng)皮穿肝內(nèi)視鏡取石，其具有并發(fā)癥少、病死率低的優(yōu)勢，但是非外科的治療效果往往較差，患者常需行多次治療，殘石率和復(fù)發(fā)率均較高，而且存在誘發(fā)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險［9-10］。對于多數(shù)有癥狀的肝內(nèi)膽管結(jié)石的治療原則是積極采取手術(shù)治療［11］。

2.1 肝葉切除

肝內(nèi)膽管結(jié)石最有效方法之一是規(guī)則肝葉或肝段切除，對于某些局限于左肝葉或某一肝段的結(jié)石，采取外科切除不僅能夠徹底清除病灶，而且對于中晚期膽道結(jié)石引起的肝葉萎縮和可能誘發(fā)的膽管癌也是一種有效的治療和預(yù)防方法。有研究表明肝葉或肝段切除術(shù)后殘余結(jié)石發(fā)生率＜10%，遠(yuǎn)期結(jié)石復(fù)發(fā)率為5.6%～13.9%［12-15］。有文獻(xiàn)報道，對于肝內(nèi)膽管多發(fā)結(jié)石合并膽道狹窄者治療效果也較好，治愈率達(dá)到90%以上［16］。

2.2 膽管空腸Roux-Y吻合術(shù)

肝內(nèi)膽管結(jié)石常合并膽管狹窄，肝門部膽管狹窄最有效的方法是充分暴露肝門部左、右肝管，切除狹窄部位，盡可能取凈結(jié)石，然后行膽腸吻合術(shù)。Oddi乳頭肌功能喪失的患者由于乳頭肌功能缺乏，容易導(dǎo)致膽汁淤積，也需要行膽管空腸吻合術(shù)。馬魏［17］報道32例Roux-Y吻合術(shù)加皮下盲袢治療肝內(nèi)膽管結(jié)石，患者癥狀均得到緩解，優(yōu)良率為100%，并可減少再次手術(shù)幾率，但膽腸吻合術(shù)并不適合肝門部以上結(jié)石合并膽管狹窄的患者。

2.3 肝移植

由于肝源緊缺，醫(yī)生和患者對肝移植治療肝內(nèi)膽管結(jié)石缺乏足夠的認(rèn)識，世界范圍內(nèi)對肝移植治療肝內(nèi)膽管結(jié)石報道不多，并且沒有明確、統(tǒng)一的適應(yīng)證。楊勇等［18］提出了初步適應(yīng)證，它包括終末期膽汁性失代償性肝硬變、肝功能衰竭患者和肝內(nèi)膽管結(jié)石彌散分布于兩側(cè)常規(guī)方法難以清除的患者，其統(tǒng)計的15例肝內(nèi)膽管結(jié)石患者接受肝移植患者術(shù)后1年健康狀況和心里健康滿意程度較術(shù)前明顯提升。Strong等［19］報道了4例肝內(nèi)膽管結(jié)石并膽汁性肝硬化患者接受肝移植治療，取得了良好的效果。

2.4 微創(chuàng)技術(shù)治療肝內(nèi)膽管結(jié)石

腹腔鏡肝葉切除治療肝內(nèi)膽管結(jié)石，將微創(chuàng)和肝內(nèi)切除的優(yōu)勢集中起來了，具有術(shù)后恢復(fù)快和治療徹底的優(yōu)勢，Kim等［20］通過比較開腹與腹腔鏡治療右側(cè)肝內(nèi)膽管結(jié)石，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡具有術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)勢，是一種安全有效的治療方法。目前主要適用于位于左肝和右肝葉的局限性的病變。隨著膽道鏡在臨床上的普及，經(jīng)皮經(jīng)肝經(jīng)肝膽道鏡治療肝內(nèi)膽管結(jié)石術(shù)后結(jié)石清除率達(dá)到了85%以上，其安全、有效、易重復(fù)的優(yōu)勢顯示出了較大的臨床應(yīng)用價值［21］。而對于有些復(fù)雜性肝內(nèi)膽管結(jié)石，采取腹腔鏡肝葉切除聯(lián)合術(shù)中膽道鏡取得了良好的效果，可以減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時間，降低并發(fā)癥的發(fā)生率［22］。纖維膽道鏡治療膽道結(jié)石可分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后膽道鏡。其優(yōu)點(diǎn)在于能到達(dá)二級膽道，不僅可以直視下了解膽道情況，而且還可以直接取石、擴(kuò)張狹窄膽管、進(jìn)行新生物活檢。有研究報道，術(shù)中使用B超指導(dǎo)下纖維膽道鏡取石治療復(fù)雜性肝內(nèi)膽管結(jié)石的膽道殘石率為5.4%，顯著降低了復(fù)雜性肝內(nèi)膽管結(jié)石的殘石率［23］。但是纖維膽道鏡也有它的局限性，對于左、右下葉和尾狀葉膽管一般不易通過。微創(chuàng)技術(shù)對于肝內(nèi)膽管結(jié)石常見并發(fā)癥也有獨(dú)特優(yōu)勢，膽道鏡高頻針刀電切被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管狹窄的簡單、安全、有效的補(bǔ)充方法［24］。單純的肝內(nèi)膽管結(jié)石不合并膽管狹窄時，可采取腹腔鏡膽總管切開取石和T管引流術(shù)，然而腹腔鏡放置T管引流可能引發(fā)膽漏、增加拔管時間，所以對于是否采取T管引流還存在爭議。

2.5 碎石技術(shù)的發(fā)展

碎石技術(shù)在膽道結(jié)石的應(yīng)用還沒得到應(yīng)有的普及，主要是由于它易引起膽道的損傷，小碎石又很難完全排出，容易導(dǎo)致下面膽道阻塞，誘發(fā)膽管炎、胰腺炎等不良后果。但是隨著微創(chuàng)技術(shù)在臨床的使用，對于一些膽道鏡難以取出的肝內(nèi)膽管結(jié)石，膽道鏡聯(lián)合碎石技術(shù)取得了較大進(jìn)展。李幼林等［25］采用膽胰鏡下鈥激光碎石治療39例肝內(nèi)膽管結(jié)石患者，結(jié)石取凈率達(dá)到了92.3%，明顯降低了難治性肝內(nèi)膽管結(jié)石的殘石率。謝光軍等［26］報道40例難取性肝內(nèi)外膽管結(jié)石，其中38例一次取凈，可見膽道鏡聯(lián)合鈥激光碎石技術(shù)為復(fù)雜、反復(fù)、難治的肝內(nèi)膽管結(jié)石提供了新的治療策略。Fang等［27］報道在三維可視化技術(shù)引導(dǎo)下應(yīng)用剛性膽道鏡和氣壓彈道碎石靶向治療肝內(nèi)膽管結(jié)石26例患者，其中3例患者進(jìn)行了二次碎石，其余均進(jìn)行了一次碎石，取得了良好的效果，最終結(jié)石清除率為100%。Jiang等［28］通過比較48例傳統(tǒng)的手術(shù)組與45例術(shù)中采用膽道鏡激光碎石術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合肝葉切除組治療肝內(nèi)膽管結(jié)石，發(fā)現(xiàn)激光碎石組的結(jié)石清除率為93.3%，而傳統(tǒng)手術(shù)組結(jié)石清除率為85.4%，傳統(tǒng)手術(shù)組的術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥明顯高于激光碎石組，手術(shù)時間與住院時間也高于激光碎石組?？梢?，利用膽道鏡聯(lián)合碎石技術(shù)治療難治性肝內(nèi)膽管結(jié)石，降低了患者住院總費(fèi)用、多次手術(shù)的幾率。

3 結(jié)語

綜上所述，肝內(nèi)膽管結(jié)石的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全揭示，只有不斷深入研究病因?qū)W，才能為預(yù)防疾病的發(fā)生發(fā)展打下堅實的理論基礎(chǔ)。在肝內(nèi)膽管結(jié)石臨床治療中，我們應(yīng)采取個體化治療，爭取從對癥治療到徹底性治療的改變，隨著各種內(nèi)鏡以及碎石技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)外科將會是治愈和預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的主要手段，相信今后肝內(nèi)膽管結(jié)石的治療將會進(jìn)入一個新的微創(chuàng)外科治療時代。

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（本文編輯：張和）

［中圖分類號］R657.4

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

Doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.04.027

［收稿日期］2016-02-23

［第一作者簡介］周毅（1989-），男，湖南耒陽人，在讀碩士。

［通訊作者簡介］袁晟光，主任醫(yī)師，博士，Email：ysg518@qq.com。