張馳豪，羅蒙

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·文獻(xiàn)綜述·

肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張馳豪，羅蒙

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 普外科，上海 201999）

［摘 要］肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是指在嚴(yán)重肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的腎衰竭，但腎臟本身并無器質(zhì)性損害，故又稱功能性腎衰竭。Sherlock和Epstein等早在20世紀(jì)50年代至70年代陸續(xù)闡述了HRS的發(fā)病機(jī)制主要是全身血流動(dòng)力學(xué)的改變，表現(xiàn)為外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張，心輸出量相對(duì)不足和有效循環(huán)血容量減少。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)被進(jìn)一步激活，最終導(dǎo)致腎皮質(zhì)血管強(qiáng)烈收縮，腎小球?yàn)V過率減少。自此以后，針對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制方面的研究也逐漸深入，這為臨床上給予HRS患者更為針對(duì)性的治療提供了可靠的理論基礎(chǔ)。但目前關(guān)于HRS的發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚，研究主要集中于外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張、心功能下降、腹腔內(nèi)高壓、肝腎反射和腎上腺功能不全等方面。本文通過查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)就肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制作一綜述。

［關(guān)鍵詞］肝腎綜合征；高血壓，門靜脈；肝硬化；動(dòng)脈擴(kuò)張；發(fā)病機(jī)制

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是終末期肝病患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由于腎臟本身并無器質(zhì)性改變，故又稱功能性腎衰竭［1-2］。經(jīng)調(diào)查，大約有35%～40%終末期肝硬化伴腹水的患者將會(huì)并發(fā)肝腎綜合征［3］。其臨床特點(diǎn)包括肝、腎功能衰竭，全身循環(huán)系統(tǒng)紊亂，內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)激活。HRS的直接致病因素是腎血管的強(qiáng)烈收縮，而這種改變?cè)缭诟尾〕跗诰鸵呀?jīng)出現(xiàn)。研究顯示，經(jīng)多普勒超聲提示腎動(dòng)脈存在收縮的患者，在隨訪期間更容易發(fā)生HRS［4］。至于腎臟血管收縮的具體原因，過去我們認(rèn)為是由外周血管擴(kuò)張所致，但目前發(fā)現(xiàn)心功能異常也發(fā)揮了部分的作用?，F(xiàn)就HRS發(fā)病機(jī)制方面作一綜述。

1 外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張

Schrier等［5］認(rèn)為肝腎綜合征是內(nèi)臟動(dòng)脈過度擴(kuò)張的嚴(yán)重后果，并且加快了病程的進(jìn)展。肝硬化初期，門靜脈壓力輕度升高，導(dǎo)致多種血管擴(kuò)張因子產(chǎn)生，比如一氧化氮、一氧化碳、內(nèi)源性大麻素等。在此基礎(chǔ)上，全身血管阻力輕度下降，但很快通過提高心輸出量得以代償，由此將動(dòng)脈血壓和有效循環(huán)血容量控制在正常范圍［1，6］。隨著疾病的進(jìn)展和門脈壓力的持續(xù)升高，腸道黏膜的屏障作用逐漸減弱，腸道細(xì)菌出現(xiàn)了轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子和內(nèi)毒素激活一氧化氮合酶，促使外周血管進(jìn)一步擴(kuò)張［5］。除此之外，門體分流將一部分舒血管因子經(jīng)側(cè)支循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)中，使其直接作用于外周血管。另外，VEGF、PDGF等促血管增生介質(zhì)的釋放可通過誘導(dǎo)肝內(nèi)、肝外新生血管生成進(jìn)一步加重外周血管的擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少、血壓降低，從而激活位于頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓上的壓力感受器激活，反射性地興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血壓恢復(fù)或接近正常，同時(shí)伴有水鈉潴留和腹水的形成［4］。疾病的后期抗利尿激素也開始分泌，出現(xiàn)了稀釋性低鈉血癥［7-8］。但此時(shí)血壓和有效血容量的維持是高度依賴于上述的代償機(jī)制，且機(jī)體對(duì)這些縮血管介質(zhì)的敏感性也大大下降。動(dòng)脈血壓只能通過收縮腎臟、皮膚、骨骼肌等臟器的血管進(jìn)行維持［8］。腎血管的長(zhǎng)期收縮將導(dǎo)致腎臟低灌注，嚴(yán)重影響腎小球?yàn)V過率和腎臟的排鈉能力，臨床上表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥和血肌酐升高。

2 心功能下降

高動(dòng)力血流狀態(tài)是終末期肝硬化病理生理發(fā)展過程中的一大特點(diǎn)，表現(xiàn)為：心排出量增加，外周阻力血管擴(kuò)張以及平均動(dòng)脈血壓降低。這種高動(dòng)力循環(huán)作為一種代償機(jī)制，在一定程度上可以緩解體內(nèi)有效血容量不足所帶來的不利影響。但是在肝硬化的后期，盡管交感神經(jīng)系統(tǒng)較前有了進(jìn)一步激活，患者的心率卻并未有明顯地加快［9］。另外，臨床上發(fā)現(xiàn)肝硬化并發(fā)HRS的患者一旦感染自發(fā)性腹膜炎，其心輸出量與未合并HRS的患者相比顯著減少［（5.7±0.9）L/min vs （7.4± 1.9）L/min］，即使感染得到糾正，這部分患者的心輸出量依舊低于正常范圍［（4.6±0.7）L/min vs （6.8±2.0）L/min］［10］。究其原因，可能與心肌細(xì)胞自身的損害有關(guān)，而這種損傷在一定程度上又可能與心肌細(xì)胞表面的β1受體下調(diào)導(dǎo)致的傳導(dǎo)

3 腹腔內(nèi)高壓

臨床上發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腹腔內(nèi)的腹水若得不到及時(shí)處理，會(huì)造成腹腔內(nèi)壓不斷增加。當(dāng)腹腔內(nèi)壓高于15 mmHg即可出現(xiàn)少尿；當(dāng)壓力繼續(xù)升高，超過30 mmHg時(shí)，患者就會(huì)表現(xiàn)出無尿等癥狀［12］。但如果在疾病早期進(jìn)行有效地腹腔減壓，可以大大地改善患者的腎臟功能，并提高預(yù)后的生存率［13］。動(dòng)物研究表明，向肝硬化老鼠和對(duì)照組老鼠腹腔內(nèi)注射白蛋白（30 g/L）和生理鹽水，造成不同程度的腹內(nèi)壓（0、5、10 和20 cmH2O），隨著壓力持續(xù)增高，兩組老鼠的血氨和血肌酐都有相對(duì)應(yīng)地升高，且在同一壓力水平下，兩者之間并未表現(xiàn)出明顯的差異。腎臟組織學(xué)檢查也同樣證實(shí)了持續(xù)升高的腹內(nèi)壓對(duì)腎功能的重要影響［14］?？梢姼斡不碌拈T靜脈高壓和肝功能異常在HRS病理生理學(xué)機(jī)制中并非起著直接的推動(dòng)作用，而是通過腹腔內(nèi)高壓間接起作用。至于腹腔內(nèi)壓如何參與HRS的形成，目前有很多可能的機(jī)制，比如通過影響靜脈回心血量來降低心輸出量，或者直接壓迫腎實(shí)質(zhì)造成局部缺血，甚至可以壓迫腎臟動(dòng)脈或靜脈引起血流障礙［15］。

4 肝腎反射

大量文獻(xiàn)已報(bào)道肝臟可以通過肝腎反射影響腎臟的功能，其中可涉及多種不同的感受器。Kostreva等［16］已證實(shí)肝血竇壓力感受器的激活可經(jīng)反射興奮腎交感神經(jīng)，導(dǎo)致腎動(dòng)脈收縮，從而降低腎血漿流量和腎小球?yàn)V過率。其依據(jù)是用氣囊阻塞門靜脈的主要分支造成門脈壓力升高，與此同時(shí)，腎臟血管阻力也隨之增加。而阻滯腎臟周圍的神經(jīng)，可以暫時(shí)緩解腎臟功能［17］。這與我們臨床上觀察到的肝硬化所致的門靜脈高壓的患者，腎臟血管收縮，灌注量減少的表現(xiàn)是一致的。另外，門靜脈血漿滲透壓升高同樣可以通過肝腎反射引起腎臟排鈉能力增加，而切除肝臟迷走神經(jīng)亦可消除這一作用。與之相比，體循環(huán)滲透壓的改變對(duì)腎臟排鈉能力的影響相對(duì)減弱很多［18］。

5 相對(duì)腎上腺功能不全

Arabi等［19］研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化易于繼發(fā)細(xì)菌感染，伴感染性休克的患者，并發(fā)相對(duì)腎上腺功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）的機(jī)會(huì)較高，可達(dá)到76%。最近一項(xiàng)研究表明，RAI的患者體內(nèi)血漿腎素和去甲腎上腺素濃度雖然高于對(duì)照組人群，但有趣的是，他們的平均動(dòng)脈血壓明顯降低，且腎功能檢查提示這類患者的腎小球?yàn)V過率和排鈉能力也同樣下降，并發(fā)1型HRS的概率明顯高于腎上腺功能正常的人群（16% vs 3%）［20］。然而，應(yīng)用氫化可的松后，機(jī)體提高了對(duì)兒茶酚胺的敏感性，使血壓恢復(fù)正常或接近正常，腎功能也得到了一定的緩解。上述發(fā)現(xiàn)揭示了相對(duì)腎上腺功能不全與HRS之間存在著密切的聯(lián)系，且提示腎上腺可能通過影響機(jī)體對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性來調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)，并借此間接影響腎臟灌注量和正常功能。另外，“腎上腺功能不全相關(guān)心肌病”的假說則認(rèn)為體內(nèi)低水平的糖皮質(zhì)激素能夠下調(diào)心肌細(xì)胞表面的β受體，并引起心臟毒性的纖維化，最終因心臟收縮能力下降，循環(huán)障礙等原因促使HRS的發(fā)生［21］。

目前關(guān)于肝硬化伴嚴(yán)重感染的患者并發(fā)腎上腺功能不全的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能跟以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）血液中內(nèi)毒素或其他細(xì)菌產(chǎn)物的累積，引起體內(nèi)大量促炎因子產(chǎn)生，造成腎上腺激素合成障礙；（2）膽固醇是腎上腺激素合成的底物，肝功能衰竭使肝臟合成膽固醇的能力下降；（3）肝硬化中存在的循環(huán)障礙使得腎上腺血流低灌注，由此影響其正常功能［22］。

6 腎臟自調(diào)功能失常

正常情況下，人體的血壓處于一個(gè)正常波動(dòng)范圍，但是每分鐘流經(jīng)腎臟的血流量卻能相對(duì)保持恒定，這有賴于腎臟本身自我的調(diào)節(jié)能力。但與此同時(shí)，腎臟的自身調(diào)節(jié)也有一定限度。研究發(fā)現(xiàn)，失代償肝硬化的患者的腎臟自我調(diào)節(jié)曲線出現(xiàn)了向右和向下的位移，意味著在同一血壓值的基礎(chǔ)上，肝硬化患者的腎臟血流量較正常時(shí)減少。經(jīng)TIPS治療后，腎臟自我調(diào)節(jié)曲線向上和向左進(jìn)行了移動(dòng)，腎功能也在一定程度上得到了好轉(zhuǎn)。其中的機(jī)制可能與治療后門脈壓力下降所導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮抑制有關(guān)［23-25］。另外，腎臟局部產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)在血流調(diào)節(jié)方面同樣發(fā)揮了重要的作用。肝硬化失代償?shù)某跗?，由于腎臟局部的擴(kuò)血管因子（主要是前列腺素）的作用，使得腎臟血流得以勉強(qiáng)維持。隨著疾病的進(jìn)展，腎臟本身所釋放的各種縮血管物質(zhì)的含量明顯增加，其活性超過了擴(kuò)血管物質(zhì)，最終迫使腎臟灌注量減少，腎小球?yàn)V過率下降。

7 二次打擊學(xué)說

臨床上發(fā)現(xiàn)并不是所有肝功能嚴(yán)重異常的患者均會(huì)發(fā)展成HRS。因此提出“二次打擊”的學(xué)說，其認(rèn)為竇性門脈高壓和肝功能失代償作為“第一次打擊”，引起全身外周血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血容量減少，在此基礎(chǔ)上，任何加重血流動(dòng)力學(xué)的誘因（比如上消化道出血、過度利尿、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、大量抽取腹水等），即“第二次打擊”，可促進(jìn)HRS的形成［26］?？梢姡文I綜合征是由上述多種因素共同作用的結(jié)果。

8 總結(jié)

HRS是肝臟疾病發(fā)展至終末期的主要死亡原因之一，而循環(huán)系統(tǒng)紊亂，腹腔內(nèi)高壓，腎上腺功能不全等等會(huì)加快病情發(fā)展。另外，肝臟損傷和門靜脈高壓容易導(dǎo)致自發(fā)性感染，會(huì)進(jìn)一步加重高動(dòng)力血流循環(huán)狀態(tài)和腎臟功能?？梢?，HRS的發(fā)病不是單純一個(gè)或幾個(gè)因素疊加作用的結(jié)果，而是一個(gè)由多種機(jī)制共同參與的復(fù)雜過程。在過去的30年余年里，針對(duì)HRS治療手段非常有限，肝移植是唯一可以治愈的方法。但隨著人們對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制的逐漸了解，內(nèi)科方面的治療取得了很大的進(jìn)展。尤其是近年來，聯(lián)合使用以特列加壓素為代表的血管收縮藥和以白蛋白為代表的擴(kuò)容劑，患者的預(yù)后有了很大的提高。我們相信，隨著對(duì)HRS病理生理過程的了解更加深入，HRS的治愈不再是難題。

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（本文編輯：魯翠濤）

［中圖分類號(hào)］R575.2

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.04.025

［收稿日期］2016-02-25

［基金項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81370548）。

［第一作者簡(jiǎn)介］張馳豪（1991-），男，浙江寧波人，在讀碩士。

［通訊作者簡(jiǎn)介］羅蒙，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Email：luotysy@sina.com。功能異常有關(guān)。一項(xiàng)研究則根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和病情的嚴(yán)重程度對(duì)88名肝硬化的患者進(jìn)行了分組研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并HRS的患者血漿NT-proBNP水平明顯升高，且血漿NT-proBNP濃度分別與反映心功能的QT間期和反映肝功能的Child-Pugh評(píng)分存在正性相關(guān)的聯(lián)系，而與反映腎功能的半胱氨酸C清除率則表現(xiàn)出負(fù)性的關(guān)系［11］。以上研究顯示HRS患者血漿高水平的NT-proBNP，一方面反映了患者肝腎功能損害的程度，另一方面作為心功能不全的指標(biāo)，可以提示患者潛在的心功能下降的可能。因此，在臨床上我們更應(yīng)該提倡綜合治療HRS，除了保肝，腎臟替代治療等對(duì)癥治療以外，心功能的監(jiān)測(cè)和防治也是必不可少的。