盧浩，姚厚山，胡志前（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院　普外一科，上海　200438）

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傷寒沙門(mén)菌感染與膽囊癌研究進(jìn)展

盧浩，姚厚山，胡志前
（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院普外一科，上海200438）

[摘 要]膽囊癌是膽道最常見(jiàn)的惡性病變，占消化道腫瘤的第5～6位，其早期診斷率及手術(shù)切除率低，預(yù)后差，迫使人們深入研究其發(fā)病的分子機(jī)制，來(lái)開(kāi)發(fā)更有效的早期診斷和治療手段。目前研究發(fā)現(xiàn)傷寒帶菌狀態(tài)與膽囊癌密切相關(guān)。全球每年有2 100萬(wàn)傷寒感染病例，且其中約5%患者發(fā)展為傷寒帶菌狀態(tài)。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)傷寒沙門(mén)菌感染和膽囊癌的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，并對(duì)膽囊癌的診斷、預(yù)防、治療提出展望。

[關(guān)鍵詞]膽囊癌；傷寒沙門(mén)菌；傷寒帶菌狀態(tài)

膽囊癌發(fā)病率相對(duì)較低，但在某些國(guó)家和地區(qū)發(fā)病率很高。我國(guó)由于人口老齡化，以上海為例，膽囊癌發(fā)病率有上升的趨勢(shì)。目前膽囊癌的具體發(fā)病機(jī)制還不清楚，缺乏有效的早期診斷方法，臨床上膽囊癌一經(jīng)診斷大多已到晚期，對(duì)化療和放療不敏感，無(wú)有效治療方式，預(yù)后差。手術(shù)是有效的治療方式，但術(shù)后5年總體生存率低。當(dāng)前，膽囊癌發(fā)病機(jī)制研究已成為熱點(diǎn)。傷寒是古老的傳染性疾病，人群對(duì)傷寒沙門(mén)菌普遍易感，在一些國(guó)家傷寒仍然時(shí)有流行。傷寒沙門(mén)菌感染人體后能引起菌血癥，細(xì)菌隨血流進(jìn)入肝、脾、腎、膽囊等器官，嚴(yán)重者有出血或腸穿孔等并發(fā)癥。約5%傷寒患者發(fā)展為慢性傷寒帶菌狀態(tài)。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，慢性傷寒帶菌狀態(tài)與膽結(jié)石、膽囊癌密切相關(guān)。幽門(mén)螺桿菌感染與胃癌的關(guān)系研究已取得很多進(jìn)展，對(duì)胃癌的診斷、治療帶來(lái)了一些新的有效的方法。而傷寒帶菌狀態(tài)已被確切證明與膽囊癌有關(guān)，那么對(duì)傷寒沙門(mén)菌感染與膽囊癌關(guān)系的研究或許能改善當(dāng)前膽囊癌的診斷、治療困境。

1 膽囊癌流行病學(xué)及治療

膽囊癌是膽道最常見(jiàn)的惡性病變，占消化道腫瘤第5～6 位[1]。盡管膽囊癌早在1777年就由Maximillian de Stoll提出，但是直到今天仍然缺乏特異性，早期診斷率及手術(shù)切除率低，預(yù)后差[2]。受多種因素的影響，膽囊癌在不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同種族之間發(fā)病率有顯著差異，女性發(fā)病率明顯高于男性[3]。在智利，男性膽囊癌發(fā)病率為12.3/10萬(wàn)，女性為27.3/10萬(wàn)[4]；相比之下，美國(guó)的發(fā)病率則低很多，男性為0.82/10萬(wàn)，女性為1.45/10萬(wàn)[5]。而且，在美國(guó)，白人比其他人種膽囊癌發(fā)病率低，發(fā)病率最高的是西班牙裔美國(guó)人和印第安人[6]。除了智利，其他已報(bào)道的膽囊癌高發(fā)病率地區(qū)依次為印度德里（女性發(fā)病率為21.5/10萬(wàn)）、巴基斯坦卡拉奇（女性發(fā)病率為13.8/10萬(wàn)）、厄瓜多爾基多（女性發(fā)病率為12.9/10萬(wàn)），遠(yuǎn)東、東歐、南美和西班牙格拉納達(dá)省也是膽囊癌高發(fā)地區(qū)。但是，北歐和北美地區(qū)膽囊癌發(fā)病率相對(duì)較低（＜3/100 000）[7]。我國(guó)某些地區(qū)處于中等發(fā)病率行列，2002-2006年上海市膽囊和肝外膽道惡性腫瘤的男、女標(biāo)化發(fā)病率分別為3.03/10萬(wàn)、4.49/10萬(wàn)[8]。據(jù)五大洲癌癥發(fā)病率數(shù)據(jù)[9]顯示天津、上海、香港、江蘇啟東地區(qū)膽囊及肝外膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病率在1992年以前都在上升，但之后除上海之外的城市，發(fā)病率都呈下降趨勢(shì)。

目前，膽囊癌的具體發(fā)病機(jī)制還不清楚，所以臨床上還沒(méi)有好的預(yù)防和早期診斷方法。其發(fā)病除了與年齡、性別、地理分布有關(guān)外，已知的危險(xiǎn)因素有膽結(jié)石[10]、肥胖[11]、多胎生育[12]、吸煙[13]、膽囊慢性感染[14]、特殊化學(xué)物質(zhì)接觸[15]、膽胰管結(jié)合部異常[16]、遺傳傾向和傷寒帶菌狀態(tài)等[10-17]?；熁蚍暖煂?duì)膽囊癌大多無(wú)效，手術(shù)仍然是膽囊癌患者首選的治療方式。但膽囊癌到了晚期很少有有效的治療方式可以選擇。因此，早期診斷是改善膽囊癌預(yù)后的關(guān)鍵。但是，盡管先進(jìn)的計(jì)算機(jī)成像技術(shù)已被廣泛應(yīng)用，鑒別膽囊的良惡性病變還是很困難，特別是輕微病變[18]。消除膽囊癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素對(duì)膽囊癌的預(yù)防和控制就顯得十分重要。

2 傷寒沙門(mén)菌流行情況及感染后對(duì)人體的影響

由傷寒沙門(mén)菌感染引起的傷寒是以發(fā)熱為主的全身性系統(tǒng)傳染病，世界各地均有流行，以熱帶、亞熱帶地區(qū)多見(jiàn)。全球每年大約有2 100萬(wàn)人感染，其中死亡20萬(wàn)[19]。傷寒在發(fā)展中國(guó)家依然是影響公眾健康的主要衛(wèi)生問(wèn)題之一，對(duì)旅游者來(lái)說(shuō)也是顯著的健康威脅。流行病學(xué)調(diào)查顯示，由于公共衛(wèi)生措施改善，傷寒和副傷寒發(fā)病率較高的拉丁美洲、意大利近年來(lái)發(fā)病率有所下降；但在撒哈拉沙漠以南的非洲大陸，傷寒仍爆發(fā)流行。在亞洲，印度、巴基斯坦等國(guó)的發(fā)病率很高，中國(guó)、印度尼西亞、越南的發(fā)病率次之[20-22]。

人類(lèi)大多因攝入污染的水和食物而感染傷寒沙門(mén)菌。傷寒沙門(mén)菌是胞內(nèi)寄生菌，細(xì)菌隨巨噬細(xì)胞入血進(jìn)入體內(nèi)，穿過(guò)腸上皮屏障，移往腸系膜淋巴結(jié)，并在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行復(fù)制[23-27]，進(jìn)而傳播到全身，甚至引起小腸出血或穿孔、敗血癥和腦膜炎等危及到生命的并發(fā)癥[28-30]。傷寒沙門(mén)菌在肝、脾、腎、膽囊等器官中繁殖。在全身感染階段，傷寒沙門(mén)菌可從肝臟進(jìn)入膽囊并引起膽囊的急性炎癥（膽囊炎）或長(zhǎng)期在膽囊內(nèi)存在。在5%～10%未經(jīng)治療傷寒患者中可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。1%～5%傷寒患者在癥狀消失一年后仍可在其糞便中檢出傷寒沙門(mén)菌，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)癥狀（健康）帶菌者。大約80%～90%慢性傷寒感染者有膽結(jié)石[31]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，傷寒沙門(mén)菌會(huì)在鼠和人傷寒感染者膽囊結(jié)石表面形成一層菌膜，這種菌膜已被證明是傷寒沙門(mén)菌在膽囊內(nèi)長(zhǎng)期存在和增殖的原因[32]。膽囊長(zhǎng)期傷寒沙門(mén)菌的存在會(huì)引起膽囊的慢性炎癥。在很大程度上，膽囊炎、膽結(jié)石互為因果，相互促進(jìn)。膽結(jié)石是一種常見(jiàn)病，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，其并發(fā)癥也隨著年齡增長(zhǎng)而增多，而且，隨著年齡的增長(zhǎng)，其癌變的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

3 傷寒沙門(mén)菌感染與膽囊癌形成

流行病學(xué)調(diào)查顯示傷寒沙門(mén)菌和膽囊癌之間有確切的聯(lián)系。大約3%～5%急性沙門(mén)菌感染患者會(huì)變成長(zhǎng)期帶菌者，因?yàn)閭抽T(mén)菌長(zhǎng)期存在于膽道系統(tǒng)中，會(huì)產(chǎn)生膽囊的慢性炎癥[33]。

一項(xiàng)有關(guān)傷寒帶菌狀態(tài)和肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤之間關(guān)系的病例對(duì)照研究顯示：傷寒帶菌者因肝膽系統(tǒng)腫瘤死亡的概率是對(duì)照組的6倍[34]。與這一發(fā)現(xiàn)相一致，一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)1964年英國(guó)阿柏丁郡爆發(fā)的傷寒大流行人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)：傷寒帶菌者罹患肝膽系統(tǒng)腫瘤的概率是急性感染但無(wú)慢性帶菌者200倍，而且罹患的主要是膽囊癌[35-36]。Kuma等[37]在傷寒和膽囊癌高發(fā)地區(qū)進(jìn)行了病例-對(duì)照研究，以高純度的傷寒沙門(mén)菌Vi抗原與抗體相結(jié)合為對(duì)照，結(jié)果在29.4%膽囊癌患者中檢測(cè)到相當(dāng)高的Vi抗原效價(jià)，健康對(duì)照者為5%，膽結(jié)石患者為10.7%，說(shuō)明膽囊癌患者中傷寒沙門(mén)菌的檢出率較高。Strom 等[38]在玻利維亞和墨西哥的研究發(fā)現(xiàn)，有傷寒病史的人群是正常人膽囊癌發(fā)病危險(xiǎn)的12倍。另外，Nath等[39]的研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的傷寒沙門(mén)菌鞭毛基因PCR擴(kuò)增陽(yáng)性率明顯高于早期膽囊疾病患者和死亡病例。Gonzalez-Escobedo等[40]對(duì)傷寒慢性感染鼠模型進(jìn)行組織病理學(xué)研究，他們發(fā)現(xiàn)無(wú)論老鼠有無(wú)膽結(jié)石都會(huì)出現(xiàn)中度到重度的慢性膽囊炎和肝炎，膽囊的癌前病變、非典型增生和化生只與長(zhǎng)期攜帶傷寒沙門(mén)菌有關(guān)。甚至有研究指出，對(duì)于膽囊結(jié)石患者，慢性的傷寒?dāng)y帶狀態(tài)是其發(fā)展成為膽囊癌的唯一危險(xiǎn)因素[41]。但研究者在對(duì)慢性帶菌者的膽囊進(jìn)行傷寒沙門(mén)菌的分離和培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，傷寒沙門(mén)菌數(shù)量通常很少[38]，而且對(duì)慢性帶菌患者進(jìn)行膽囊切除并不能根除其帶菌狀態(tài)。慢性傷寒帶菌狀態(tài)引發(fā)腫瘤的確切致病過(guò)程還未清楚，但是越來(lái)越多證據(jù)顯示腸內(nèi)細(xì)菌對(duì)膽汁鹽的降解產(chǎn)物可能導(dǎo)致了腫瘤的產(chǎn)生[42-43]。傷寒沙門(mén)菌能產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸苷酶，其使結(jié)合毒素和膽汁酸發(fā)生早期解離。這些產(chǎn)物可能具有致癌作用[44-46]。根據(jù)Kinoshita等的研究，葡萄糖醛酸苷酶反應(yīng)負(fù)責(zé)產(chǎn)生一種非常活躍的中間介質(zhì)，這種介質(zhì)具有結(jié)合DNA和潛在的致突變作用[47]。

4 展望

目前因?yàn)橄嚓P(guān)具體機(jī)制還沒(méi)完全弄清楚，所以在傷寒沙門(mén)菌對(duì)膽囊癌的診斷及治療方面還未見(jiàn)最新研究進(jìn)展。如果能夠確定慢性帶菌狀態(tài)與膽囊癌之間的具體關(guān)系，那么就能研究和開(kāi)發(fā)出針對(duì)細(xì)菌的疫苗和敏感的檢測(cè)項(xiàng)目。從臨床藥理學(xué)角度可以開(kāi)發(fā)兼具抗炎、抗癌作用的新藥物，甚至對(duì)不同個(gè)體提出個(gè)性化的治療方案。對(duì)膽結(jié)石、膽囊炎、傷寒帶菌狀態(tài)等膽囊癌高?；颊?，或可早期行膽囊切除術(shù)以預(yù)防膽囊癌。

參考文獻(xiàn)：

[1]PITT H A,DOOLEY E C,YEO C J,et al.Malignancies of the biliary tree[J].Curr Probl Surg,1995,32(1):1-90.

[2]BOUTROS C,GARY M,BALDWIN K,et al.Gallbladder cancer:past,present and an uncertain future[J].Surg Oncol,2012,21(4):e183-e191.

[3]PERPETUO M D,VALDIVIESO M,HEILBRUN L K,et al.Natural history study of gallbladder cancer:a review of 36 years experience at M.D.Anderson Hospital and Tumor Institute[J].Cancer,1978,42(1):330-335.

[4]ESLICK G D.Epidemiology of gallbladder cancer[J].Gastroenterol Clin North Am,2010,39(2):307-330.

[5]GOODMAN M T,YAMAMOTO J.Descriptive study of gallbladder,extrahepatic bile duct,and ampullary cancers in the United States,1997-2002[J].Cancer Causes Control,2007,18(4):415-422.

[6]LAZCANO-PONCE E C,MIQUEL J F,HERRERO R,et al.Epidemiology and molecular pathology of gallbladder cancer[J].CA Cancer J Clin,2001,51(6):349-364.

[7]RANDI G,FRANCESCHI S,LA VECCHIA C.Gallbladder cancer worldwide:geographical distribution and risk factors[J].Int J Cancer,2006,118(7):1591-1602.

[8]張明迪,龔偉,鄭瑩,等.上海市膽囊癌流行狀況和趨勢(shì)分析[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2013,33(8):691 -694.

[9]JARC.CI5I,VIII-September-2015.zip,CI5 I to VIII Download page.http://www-dep.iarc.fr/June 29,2006

[10]SHRIKHANDE S V,BARRETO S G,SINGH S,et al.Cholelithiasis in gallbladder cancer:coincidence,cofactor,or cause![J].Eur J Surg Oncol,2010,36(6):514-519.

[11]WANG F,WANG B,QIAO L.Association between obesity and gallbladder cancer[J].Front Biosci(Landmark Ed),2012,17:2550-2558.

[12]ANDREOTTI G,HOU L,GAO Y T,BRINTON L A,et al.Reproductive factors and risks of biliary tract cancers and stones:a population-based study in Shanghai,China[J].Br J Cancer,2010,102(7):1185-1189.

[13]WENBIN D,ZHUO C,ZHIBING M,et al.The effect of smoking on the risk of gallbladder cancer:a metaanalysis of observational studies[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(3):373-379.

[14]WELTON J C,MARR J S,FRIEDMAN S M.Associationbetween hepatobiliary cancer and typhoid carrier state[J].Lancet,1979,1(8120):791-794.

[15]CHHABRA D,ODA K,JAGANATH P,et al.Chronic heavy metal exposure and gallbladder cancer risk in India,a comparative study with Japan[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(1):187-190.

[16]KANG C M,KIM K S,CHOI J S,et al.Gallbladder carcinoma associated with anomalous pancreaticobiliary duct junction[J].Can J Gastroenterol,2007,21(6):383-387.

[17]NATH G,SINGH Y K,KUMAR K,et al.Association of caricinoma of the gallbladder with typhoid carrige in a typhoid endemic area using nested PCR[J].J Infect Dev Ctries,2008,2(4):302-307.

[18]GOURGIOTIS S,KOCHER H M,SOLAINI L,et al.Gallbladder cancer[J].Am J Surg,2008,196(2):252-264.

[19]CRUMP J A,LUBY S P,MINTZ E D.The global burden of typhoid fever[J].Bull World Health Organ,2004,82(5):346-353.

[20]CRUMP J A,MINTZ E D.Global trends in typhoid and paratyphoid fever[J].Clin Infect Dis,2010,50(2):241-246.

[21]RIZZO C,SANTANTONIO M,COSCIA M F,et al.Typhoid fever in Italy,2000-2006[J].J Infect Dev Ctries,2008,2(6):466-468.

[22]KANUNGO S,DUTTA S,SUR D.Epidemiology of typhoid and paratyphoid fever in India[J].J Infect Dev Ctries,2008,2(6):454-460.

[23]JEPSON M A,CLARK M A.The role of M cells in Salmonella infection[J].Microbes Infect,2001,3(14-15):1183-1190.

[24]VAZQUEZ-TORRES A,JONES-CARSON J,FALKOW S,et al.Extraintestinal dissemination of Salmonella by CD18expressing phagocytes[J].Nature,1999,401(6755):804-808.

[25]WAIN J,DIEP T S,WALSH A M,et al.Quantitation of bacteria in blood of typhoid fever patients and relationship between counts and clinical features,transmissibility,and antibiotic resistance[J].J Clin Microbiol,1998,36(6):1683-1687.

[26]VLADOIANU I R,CHANG H R,PECHERE J C.Expression of host resistance to Salmonella Typhi and Salmonella Typhimurium:bacterial survival within macrophages of murine and human origin[J].Microb Pathog,1990,8(2):83-90.

[27]CRUM N F.Current trends in typhoid fever[J].Curr Gastroenterol Rep,2003,5(4):279-286.

[28]COHEN J I,BARTLETT J A,COREY G R.Extra-intestinal manifestations of Salmonella infections[J].Medicine(Baltimore),1987,66(5):349-388.

[29]PARRY C M,HIEN T T,DOUGAN G,et al.Typhoid fever[J].N Engl J Med,2002,347(22):1770-1782.

[30]EVEREST P,WAIN J,ROBERTS M,et al.The molecular mechanisms of severe typhoid fever[J].Trends Microbiol,2001,9(7):316-320.

[31]VAISHNAVI C,KOCHHAR R,SINGH G.Epidemiology of typhoid carriers among blood donors and patients with biliary,gastrointestinal and other related diseases[J].Microbiol Immunol,2005,49(2):107-112.

[32]CRAWFORD R W,ROSALES-REYES R,CHAPA-AZUELA O,et al.Gallstones play a significant role in Salmonella spp.gallbladder colonization and carriage[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(9):4353-4358.

[33]DUTTA U,GARG P K,KUMAR R,et al.Typhoid carriers among patients with gallstones are at increased risk for carcinoma of the gallbladder[J].Am.J.Gastroenterol,2000,95(3):784-787.

[34]WELTON J C,MARR J S,FRIEDMAN S M.Association between hepatobiliary cancer and typhoid carrier state[J].Lancet,1979,1(8120):791-794.

[35]LAX A J.Opinion:bacterial toxins and cancer-a case to answer?[J].Nat Rev Microbiol,2005,3(4):343-349.

[36]CAYGILL C P,HILL M J,BRADDICK M,et al.Cancer mortality in chronic typhoid and paratyphoid carriers[J].Lancet,1994,343(8889):83-84.

[37]KUMAR S,KUMAR S,KUMAR S.Infection as a risk factor for gallbladder cancer[J].J Surg Oncol,2006,93(8):633-639.

[38]STROM B L,SOLOWAY R D,RIOS-DALENZ J L,et al.Risk factors for gallbladder cancer:an international collaborative case—control study[J].Cancer,1995,76(10):1747-1756.

[39]NATH G,GULATI A K,SHUKLA V K.Role of bacteria in carcinogenesis,with special reference to carcinom a of the gallbladder[J].World J Gastroenterol,2010,16(43):5395-5404.

[40]GONZALEZ-ESCOBEDO G,LA PERLE K M,GUN J S.Histopathological analysis of salmonella chronic carriage in the mouse hepatopancreatobiliary system[J].PLoS One,2013,12(8):1-14.

[41]WISTUBA I I,GAZDAR A F.Gallbladder cancer:lessons from a rare tumour[J].Nat Rev Cancer,2004,4(9):695-706.

[42]ARIES V,CROWTHER J S,DRASAR B S,et al.Bacteria and the aetiology of cancer of the large bowel[J].Gut,1969,10(5):334-335.

[43]LAX A J,THOMAS W.How bacteria could cause cancer:one step at a time[J].Trends Microbiol,2002,10(6):293-299.

[44]CHIPMAN J K.Bile as a source of potential reactive metabolites[J].Toxicology,1982,25(2-3):99-111.

[45]MACKOWIAK P A.Microbial oncogenesis[J].Am J Med,1987,82(1):79-97.

[46]HILL M J.Chronic bacterial infection and subsequent human carcinogenesis[J].Eur J Cancer Prev,1995,4(2):127-128.

[47]KINOSHITA N,GELBOIN H V.beta-Glucuronidase catalyzed hydrolysis of benzo(a)pyrene-3-glucuronide and binding to DNA[J].Science,1978,199(4326):307-309.

（本文編輯：魯翠濤）

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[通訊作者簡(jiǎn)介]胡志前，主任醫(yī)師、教授，碩士，E-mail：huzq62@163.com。

作者簡(jiǎn)介][第一盧浩（1992-），男，江蘇南通人，在讀碩士。

[收稿日期]2015-12-03

[中圖分類(lèi)號(hào)]R735.8; R516.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.02.028