梅方超，趙亮，王衛(wèi)星（武漢大學(xué)人民醫(yī)院　普通外科，湖北　武漢　430060）

?

膽囊膽固醇結(jié)石形成因素分子生物學(xué)研究進(jìn)展

梅方超，趙亮，王衛(wèi)星
（武漢大學(xué)人民醫(yī)院普通外科，湖北武漢430060）

[摘 要]近年來膽囊結(jié)石的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，其中以膽囊膽固醇結(jié)石為主。目前膽囊膽固醇結(jié)石的成因仍不完全明確，本文就近年該病的分子物學(xué)的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]膽囊；膽固醇結(jié)石；分子生物學(xué)；發(fā)病機(jī)制

膽囊結(jié)石是消化系統(tǒng)的一種常見病、多發(fā)病。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們生活水平的提高、生活方式的改變，膽囊結(jié)石的發(fā)病率出現(xiàn)逐年上升趨勢[1-2]。有研究報(bào)道西方國家成年人膽石癥的發(fā)病率達(dá)10%～15%[3]，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道我國膽石癥在不同地區(qū)的發(fā)病率在3%～11%[4]，在新疆克拉瑪依地區(qū)膽石癥的患病率甚至高達(dá)15.5%[5]。膽囊結(jié)石在保守治療無效時(shí)需采取手術(shù)治療，有研究認(rèn)為40%的40歲以上的膽囊結(jié)石患者需要采用手術(shù)治療[6]；而術(shù)后可能出現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)、結(jié)石殘留、膽漏、腹腔感染、膽腸吻合口狹窄等并發(fā)癥需再次手術(shù)，有相關(guān)研究認(rèn)為肝膽結(jié)石術(shù)后再次手術(shù)率高達(dá)13.67%[7]。研究膽囊結(jié)石的病因，對于治療和預(yù)防膽石癥有一定的指導(dǎo)意義。

膽固醇結(jié)石的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，目前對膽囊結(jié)石的形成機(jī)制尚不完全明確，國內(nèi)外研究人員對此進(jìn)行了大量的探索，從膽固醇溶解熱力學(xué)平衡紊亂、膽道運(yùn)動(dòng)學(xué)異常和膽汁中促成核、抗成核因子平衡異常等研究，發(fā)展到分子生物學(xué)、基因?qū)W等微觀領(lǐng)域。膽固醇結(jié)石是膽囊結(jié)石的主要類型，本研究主要對膽囊膽固醇結(jié)石成因的分子生物學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展作如下綜述。

1 肝臟在膽固醇結(jié)石形成中的作用

膽汁中膽固醇過飽和是膽固醇結(jié)石發(fā)病的主要原因和先決條件，膽汁中的主要成分是肝臟合成、攝取和分泌，膽固醇過飽和膽汁的形成與肝臟代謝過程有關(guān)[8]。膽汁中的主要成分是膽固醇、磷脂和膽汁酸，肝臟膽固醇合成增加或（和）磷脂及膽汁酸合成減少都可導(dǎo)致膽汁中的膽固醇過飽和。

1.1HDL、SRBI及LRH-1

BI型清除劑受體（scavenger receptor B type I，SRBI）是在分子水平上第一個(gè)確定的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）受體，SRBI在肝臟組織表達(dá)并可參與膽固醇在細(xì)胞與HDL之間流動(dòng)。Jiang等[9]在研究膽結(jié)石患者中發(fā)現(xiàn)，SRBI在膽結(jié)石患者的肝組織中表達(dá)明顯升高，表明膽汁膽固醇增加可能主要來源于SRBI對血清HDL膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)。肝臟受體類似物1（liver receptor homologue 1，LRH-1）在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、膽汁酸合成和膽汁酸腸肝循環(huán)過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用，SRBI的轉(zhuǎn)錄表達(dá)受到LRH-1的調(diào)節(jié)[10]。同時(shí)任明等[11]研究小鼠膽石癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，膽囊膽固醇結(jié)石的形成同肝臟LRH-1的表達(dá)異常相關(guān)，LRH-1可能參與小鼠膽結(jié)石的形成，LRH-1可能通過調(diào)節(jié)SRBI的表達(dá)，增加了膽汁中膽固醇的含量，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁中的膽固醇過飽和狀態(tài)。

1.2HMG-CoAR、C7H、ACAT

肝臟3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoAR）、膽固醇7a-羥化酶（C7H）和乙酰輔酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）是肝臟膽固醇調(diào)節(jié)重要酶。Zhao等[12]研究認(rèn)為HMGCoAR是肝臟合成膽固醇一種重要的限速酶，其增多時(shí)可以促進(jìn)肝臟合成膽固醇增加，同時(shí)肝臟內(nèi)蓄積的膽固醇也相應(yīng)的增加，膽汁中膽固醇飽和指數(shù)上升與肝臟合成的膽固醇增加可能有一定的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，致石飼料喂養(yǎng)C57、AKR小鼠后，HMG-CoAR表現(xiàn)活性低調(diào)節(jié)，C7H活性下降，提示肝臟膽固醇的高分泌與HMG-CoAR和C7H調(diào)節(jié)異常相關(guān)[13]。ACAT在致石飼料喂養(yǎng)C57、AKR小鼠肝臟中活性升高，提示肝臟ACAT的調(diào)節(jié)主要在轉(zhuǎn)錄后水平[14]，同時(shí)有研究表明肝臟ACATmRNA在致石飼料喂養(yǎng)C57、AKR小鼠肝臟中無明顯變化，提示ACAT的mRNA的表達(dá)可能與膽囊膽固醇結(jié)石形成無明顯關(guān)系[15]，具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。有研究表明，C57鼠肝臟HMGCoAR基因抵抗下調(diào)與核型SREBP-2的高表達(dá)相關(guān)，提示C57鼠還存在轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常[13]。

1.3ABCG5/ABCG8、ABCB4、ABCB11

ABCG5/ABCG8是甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與肝細(xì)胞膽固醇分泌相關(guān)，ABCB4與肝臟磷脂的分泌相關(guān)，ABCB11與肝臟膽汁酸鹽的分泌相關(guān)[16]。有研究認(rèn)為ABCG5和ABCG8在膽石的形成中起到一定的作用，可能與膽汁膽固醇過飽和相關(guān)[17-18]。有研究表明，在易成石小鼠C57L中發(fā)現(xiàn)ABCB11的表達(dá)未增加，隨著膽汁中膽固醇含量的增加，而膽汁中膽汁酸分泌未相應(yīng)增加，從而易導(dǎo)致過飽和膽固醇膽汁的出現(xiàn)[16，19]。有研究表明ABCB4在膽石癥患者中表達(dá)無差異，在ABCB4變異時(shí)，膽汁中磷脂含量極低可導(dǎo)致一種特殊類型的膽石癥，稱為磷脂含量降低相關(guān)的膽石癥（low phospholipids associated cholelithiasis，LPAC）[20]。另有研究認(rèn)為ABCB4表達(dá)的變化在（primary intrahepatic stones，PIS）形成中沒有明顯的相關(guān)性[21]。

1.4LXRa、FXR、SXR

肝X受體a（liver X receptor a，LXRa）在體內(nèi)調(diào)節(jié)ABCG5和ABCG8的表達(dá)，LXRa可因膽固醇的氧化產(chǎn)物氧化膽固醇刺激表達(dá)，進(jìn)而使ABCG5與ABCG8的表達(dá)增加[22]。王蕾等[23]研究發(fā)現(xiàn)，膽石癥患者ABCG5和ABCG8表達(dá)增加導(dǎo)致膽汁膽固醇過飽和，與肝臟LXRa表達(dá)增加的刺激作用有關(guān)。有研究表明膽囊膽固醇結(jié)石患者肝臟法尼醇受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）表達(dá)與對照組無差異，提示FXR可能與膽囊膽固醇結(jié)石形成無關(guān)[24]。人類固醇異生物受體（steroid xenobiotic receptor，SXR）具有核受體高度保守同源的序列，可在肝臟表達(dá)分布，有研究發(fā)現(xiàn)SXR在膽囊膽固醇結(jié)石患者的肝臟與對照組無明顯變化，提示SXR在肝臟中的表達(dá)同膽囊膽固醇結(jié)石的發(fā)生可能無關(guān)[25]。

1.5羧基肽酶E、微囊蛋白-1

羧基肽酶E（CPE）是一個(gè)外周的膜蛋白，可與眾多激素酶原特異性地結(jié)合并催化它們轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的激素發(fā)揮作用。有研究表明CPE變異與小鼠膽囊膽固醇結(jié)石的形成關(guān)系密切[26]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在人體肝臟中的CPE表達(dá)下降時(shí)，膽囊收縮素原轉(zhuǎn)化為膽囊收縮素（CCK）減少，而CCK缺乏導(dǎo)致膽囊收縮障礙，小腸運(yùn)動(dòng)減緩，使膽汁飽和度增加，進(jìn)而致膽結(jié)石形成增加[27]。微囊是細(xì)胞質(zhì)膜上向內(nèi)凹陷形成的囊泡狀結(jié)構(gòu)，參與調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，而微囊蛋白-1在囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、膽固醇穩(wěn)態(tài)及脂質(zhì)運(yùn)輸中具有重要作用。有研究表明有研究提示微囊蛋白-1在肝臟和膽囊組織中的表達(dá)變化調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，在膽囊膽固醇結(jié)石的最終形成起到了一定的作用[28]。

2 膽囊在膽固醇結(jié)石形成中的作用

膽囊黏膜吸收分泌功能異常，膽囊的動(dòng)力學(xué)改變都影響膽囊膽固醇結(jié)石的形成。

2.1膽囊中膽固醇的吸收

腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）是細(xì)胞膜脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇和磷脂的流出，在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）和高密度脂蛋白（HDL）生成的起始步驟中起到重要作用[29]。有研究表明膽囊結(jié)石同膽囊黏膜中ABCA1的表達(dá)減弱相關(guān)[30]，提示ABCA1參與膽囊黏膜對脂質(zhì)的吸收，當(dāng)ABCA1的表達(dá)減弱，膽囊黏膜對脂質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，加劇了膽固醇的過飽和，促進(jìn)膽固醇結(jié)石的形成。B族I型清道夫受體（SR-BI）可以參與膽固醇的選擇性攝取，有研究表明膽囊結(jié)石同膽囊黏膜SR-BI表達(dá)減少相關(guān)[31]。

2.2膽囊中膽汁酸的吸收

有研究表明G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR1）定位在人體膽囊黏膜上皮細(xì)胞頂膜側(cè)，且在膽囊結(jié)石膽囊黏膜中表達(dá)明顯增強(qiáng)[32]。而在研究給GPBAR1基因敲除小鼠喂養(yǎng)致石飲食時(shí)發(fā)現(xiàn)，基因敲除小鼠不易形成膽囊結(jié)石，提示GPBAR1表達(dá)與膽囊結(jié)石形成有一定的關(guān)系[33]。同時(shí)有研究表明多藥耐藥相關(guān)蛋白-3、4（MRP3、MRP4）蛋白在膽囊膽固醇結(jié)石人群中的表達(dá)高于無膽固醇結(jié)石的人群，提示MRP3、MRP4促進(jìn)膽囊膽固醇結(jié)石的形成[34]。

2.3膽汁中蛋白

骨橋蛋白（OPN）是一種非膠原性酸性骨基質(zhì)糖蛋白，可通過分子內(nèi)部一RGD序列與受體avβ3整合蛋白結(jié)合參與鈣離子的代謝和組織的礦化[35]。有研究報(bào)道膽囊黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)OPN，在脫落的膽囊上皮細(xì)胞也有OPN的表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在膽囊膽固醇結(jié)石的膽囊上皮中OPN的表達(dá)顯著增高[36]，提示在膽固醇結(jié)石的形成過程中OPN可能起到一定的作用。另有研究表明OPN作為一種抑制成核因子在膽囊膽固醇結(jié)石中發(fā)揮作用，而膽結(jié)石的形成是因?yàn)镺PN不能持續(xù)增強(qiáng)，進(jìn)而使促/抑成核因子平衡體系發(fā)生改變，最終膽汁中的膽固醇相應(yīng)增多，形成膽囊膽固醇結(jié)石[37]。有研究表明膽囊結(jié)石組中黏蛋白5AC（MUC5AC）較對照組中MUC5AC表達(dá)的陽性率明顯升高，提示MUC5AC可能參與到膽囊結(jié)石的形成[38]。鈣連蛋白和鈣網(wǎng)蛋白（CRT）是定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上同源性的分子伴侶，與糖蛋白的分泌有一定的相關(guān)[39]。有研究表明在膽固醇結(jié)石患者中CRT表達(dá)上調(diào)，CRT上調(diào)引起促成核因子的合成增加或修復(fù)錯(cuò)配增多，結(jié)果導(dǎo)致結(jié)石形成[40]。

3 小腸與膽囊膽固醇結(jié)石的關(guān)系

近年來，對小腸運(yùn)動(dòng)在膽囊膽固醇結(jié)石形成過程中的作用逐漸受到重視，有研究表明，膽囊結(jié)石患者膽汁的腸道運(yùn)輸時(shí)間延長[41]，腸蠕動(dòng)功能不良，可使膽鹽在小腸的停留時(shí)間延長，DCA生成增多。另有研究表明，小腸運(yùn)動(dòng)功能減退可以促進(jìn)膽固醇結(jié)石的形成，在膽結(jié)石形成之前已經(jīng)出現(xiàn)小腸運(yùn)動(dòng)功能轉(zhuǎn)運(yùn)減退，說明小腸運(yùn)動(dòng)功能減退是膽結(jié)石形成的原因之一[42]。腸道轉(zhuǎn)運(yùn)可以影響到膽囊的運(yùn)動(dòng)功能，促進(jìn)結(jié)石形成，然而導(dǎo)致小腸動(dòng)力下降的始動(dòng)因素尚不完全明確，Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICCs）在胃腸動(dòng)力中可能起到一定的作用，有研究認(rèn)為ICCs是慢波的起搏細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)胃腸平滑肌節(jié)律性運(yùn)動(dòng)，當(dāng)缺乏ICCs時(shí)，小腸推進(jìn)蠕動(dòng)消失，出現(xiàn)胃排空延遲及膽汁的反流[43]，關(guān)于小腸功能減退與膽結(jié)石形成的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

4 其他因素

其他如脂質(zhì)代謝障礙、糖尿病、脂肪肝、胃切除手術(shù)、雌性激素、細(xì)菌感染等因素都可能與膽結(jié)石的形成有一定的關(guān)系。

5 結(jié)論

綜上所述，膽囊膽固醇結(jié)石是一個(gè)多因素性疾病，由外界環(huán)境因素及遺傳因素復(fù)雜相互作用的結(jié)果。目前肝臟、膽囊膽固醇代謝異常導(dǎo)致膽汁中膽固醇過飽和及致石的分子、基因是研究的熱點(diǎn)。隨著研究的深入，將有可能明確膽囊膽固醇結(jié)石形成的關(guān)鍵基因并了解其功能，有助于膽結(jié)石的預(yù)測，并對預(yù)防和治療膽結(jié)石有一定的意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]莊勛,李立明.膽石癥危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志,1999,20(3):181 -183.

[2]金少圣.膽汁及相關(guān)成分變化在膽結(jié)石形成機(jī)制中的作用研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2010,6(1):138-142.

[3]STINTON L M,SHAFFER E A.Epidemiology of Gallbladder Disease:Cholelithiasis and Cancer[J].Gut Liver,2012,6(2):172-187.

[4]楊泉.高原地區(qū)膽結(jié)石流行病學(xué)分析[J ].臨床合理用藥雜志,2011,04(19):114.

[5]葉舟,拓寬前,張生福,等.新疆克拉瑪依地區(qū)抽樣人群中膽囊結(jié)石危險(xiǎn)因素流行病學(xué)研究[J].中國普通外科雜志,2005,14(8):577-581.

[6]VOLZKE H,BAUMEISTER S E,ALTE D,et al.Independent risk factors for gallstone formation in a region with high cholelithiasis prevalence[J].Digestion,2005,71(2):97-105.

[7]米新星.肝膽結(jié)石術(shù)后再次手術(shù)的原因分析及防治對策[J].現(xiàn)代養(yǎng)生,2014(6):150-151.

[8]楊士勇,韓天權(quán),蔣兆彥,等.基因芯片法檢測膽囊膽固醇結(jié)石病人肝臟羧肽酶E的表達(dá)[J].外科理論與實(shí)踐,2006,11(3):212-216.

[9]JIANG Z Y,PARINI P,EGGERTSEN G,et al.Increased expression of LXR alpha,ABCG5,ABCG8,and SR-BI in the liver from normolipidemic,nonobese Chinese gallstone patients[J].J Lipid Res,2008,49(2):464-472.

[10]FAYARD E,AUWERX J,SCHOONJANS K.LRH-1:an orphan nuclear receptor involved in development,metabolism and steroidogenesis[J].Trends Cell Biol,2004,14(5):250-260.

[11]任明,郭嵩,楊士勇,等.膽結(jié)石小鼠肝臟核受體基因LRH-1及其調(diào)控基因CYP7A1的表達(dá)[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2014,17(10):763-767.

[12]ZHAO L,CHEN Y X,TANG R K,et al.Inflammatory stress exacerbates hepatic cholesterol accumulation via increasing cholesterol uptake and de novo synthesis[J].J.Gastroenterology.Hepatology,2011,26(5):875-883.

[13]XU G,MULLER O,STANGE E F,et al.Impaired regulation of sterol regulatory element binding protein 2 in cholesterol gallstone-susceptible mice[J].Biochimica et biophysica acta,2004,1688(3):274-279.

[14]LAMMERT F,WANG D Q H,PAIGEN B,et al.Phenotypic characterization of Lith genes that determine susceptibility to cholesterol cholelithiasis in inbred mice:integrated activities of hepatic lipid regulatory enzymes[J].J Lipid Res,1999,40(11):2080-2090.

[15]許國強(qiáng),陳洪潭,厲有名,等.易成石和抗成石小鼠肝臟膽固醇代謝調(diào)節(jié)酶的基因表達(dá)特征[J].中華消化雜志,2005,25(3):157-161.

[16]蔣兆彥,韓天權(quán),所廣軍,等.膽固醇結(jié)石病人肝臟膽小管側(cè)膜ATP基因表達(dá)差異的研究[J].外科理論與實(shí)踐,2005,10(1):61-65.

[17]YU L Q,LI-HAWKINS J,HAMMER R E,et al.Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol[J].J Clin Invest,2002,110(5):671-680.

[18]STENDER S,FRIKKE-SCHMIDT R,NORDESTGAARD B G,et al.The ABCG5/8 Cholesterol Transporter and Myocardial Infarction Versus Gallstone Disease[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(20):2121-2128.

[19]MULLER O,SCHALLA C,SCHEIBNER J,et al.Expression of liver plasma membrane transporters in gallstone-susceptible and gallstone-resistant mice[J].Biochemical J,2002,361:673-679.

[20]LAMMERT F,WANG D Q H,HILLEBRANDT S,et al.Spontaneous cholecysto- and hepatolithiasis in Mdr2(-/-)mice:A model for low phospholipid-associated cholelithiasis[J].Hepatology,2004,39(1):117-128.

[21]PAN S G,LI X W,JIANG P,et al.Variations of ABCB4 and ABCB11 genes are associated with primary intrahepatic stones[J].Mol Med Rep,2015,11(1):434-446.

[22]REPA J J,BERGE K E,POMAJZL C,et al.Regulation of ATP-binding cassette sterol transporters ABCG5 and ABCG8 by the liver X receptors alpha and beta[J].J Biol Chem,2002,277(21):18793-18800.

[23]Lei W,王蕾,蔣兆彥,等.肝臟肝X受體α和雌激素受體α表達(dá)與女性膽石病關(guān)系的研究[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2006,5(4):308-311.

[24]Bertolotti M,Gabbi C,Anzivino C,et al.Decreased hepatic expression of PPAR-gamma coactivator-1 in cholesterol cholelithiasis[J].Eur J Clin Invest,2006,36(3):170-175.

[25]楊士勇,王建承,韓天權(quán),等.膽固醇結(jié)石患者肝臟核受體基因表達(dá)的研究[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2008,15(10):751-755.

[26]BOUCHARD G,JOHNSON D,CARVER T,et al.Cholesterol gallstone formation in overweight mice establishes that obesity per se is not linked directly to cholelithiasis risk[J].J Lipid Res,2002,43(7):1105-1113.

[27]DAI S L,ZHOU J,YANG K X,et al.The Expression of Hepatic Carboxypeptidase E is Decreased in Patients with Cholesterol Gallstone[J].Saudi J Gastroenterol,2015,21(4):226-231.

[28]劉姍,陳洪潭,陳李華,等.微囊蛋白-1在膽囊結(jié)石模型小鼠肝臟膽囊中的表達(dá)及意義[J].中華消化雜志,2015,35(1):34-38.

[29]Oram J F,Lawn R M.ABCA1:the gatekeeper for eliminating excess tissue cholesterol[J].J Lipid Res,2001,42(8):1173-1179.

[30]周啟勝,劉桂華,孫明生.ABCA1在膽固醇結(jié)石患者膽囊黏膜上皮的表達(dá)[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2009,16(1):85-86.

[31]李承龍,馮賢松,謝玉宏,等.SR-BI在膽固醇結(jié)石病人膽囊粘膜上皮中的表達(dá)[J].腹部外科,2006,19(1):55 -56.

[32]KEITEL V,CUPISTI K ULLMER C,et al.The membrarebourd bile acid receptor TGR 5 is localized in the epithelium of human gallbladders[J].Hepatology,2009,50(3):861-870.[33]VASSILEVA G,GOLOVKO A,MARKOWITZ L,et al.Targeted deletion of Gpbar1 protects mice from cholesterol gallstone formation[J].Biochem J,2006,398(3):423-430.

[34]趙家鋒,王建南,吳青松,等.多藥耐藥相關(guān)蛋白-3、4基因在人膽囊膽固醇結(jié)石中表達(dá)的半定量研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(5):15 -18.

[35]JIN Z K,TIAN P X,WANG X Z,et al.Kidney injury molecule-1 and osteopontin:new markers for prediction of early kidney transplant rejection[J].Mol Immunol,2013,54(3-4):457-64.

[36]ICHIKAWA H,IMANO M,TAKEYAMA Y,et al.Involvement of osteopontin as a core protein in cholesterol gallstone formation[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2009,16(2):197-203.

[37]陳進(jìn)宏,楊林,林晶,等.骨橋蛋白在豚鼠膽囊膽固醇結(jié)石模型中的動(dòng)態(tài)變化[J].中華肝膽外科雜志,2014,20(7):528 -531.

[38]劉文申,孫明生,趙秀蘭.MUC5AC,EGFR在膽囊中的表達(dá)及意義[J].肝膽胰外科雜志,2010,22(5):392 -394.

[39]POCANSCHI C L,KOZLOV G,BROCKMEIER U,et al.Structural and functional relationships between the lectin and arm domains of calreticulin[J].J Biol Chem,2011,286(31):27266-27277.

[40]張殿彩,丁永斌,劉金龍,等.鈣網(wǎng)蛋白在膽固醇結(jié)石患者膽囊中的表達(dá)及意義[J].肝膽胰外科雜志,2012,24(5):377 -380.

[41]NETO M C V,YAMADA R M,PINTO E.Gallbladder motility in children with chronic constipation[J].J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr,2008,46(4):414-418.

[42]王陵,董蕾.小腸動(dòng)力障礙對膽固醇結(jié)石形成影響的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥前沿,2011,1(22):30-31.

[43]HUANG Y,MEI F,YU B,et al.Distribution of the interstitial Cajal-like cells in the gallbladder and extrahepatic biliary duct of the guinea-pig[J].Acta Histochemica,2009,111(2):157-165.

（本文編輯：魯翠濤）

[通訊作者簡介]王衛(wèi)星，教授，博士，E-mail：sate.llite@163.com。

作者簡介][第一梅方超（1986-），男，湖北黃岡人，碩士。

[基金項(xiàng)目]湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013CFB458）。

[收稿日期]2015-07-17

[中圖分類號]R575.6

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.02.024