苗彥國，薛東波，張偉輝（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院　微創(chuàng)膽道外科，黑龍江　哈爾濱　150001）

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膽囊膽固醇結(jié)石成因及其治療研究進展

苗彥國，薛東波，張偉輝
（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院微創(chuàng)膽道外科，黑龍江哈爾濱150001）

[摘 要]膽囊結(jié)石是最常見的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢。膽囊結(jié)石是一種多因素導致的疾病，膽汁中成分的改變是致石基礎，膽囊功能紊亂是致石的重要條件，促-抗成核動力學體系改變是致石的關鍵。按膽囊結(jié)石的主要成分可分為膽固醇結(jié)石和膽色素結(jié)石。膽汁中脂質(zhì)和蛋白質(zhì)、膽囊功能、膽汁酸鹽腸肝循環(huán)、腸內(nèi)膽固醇吸收能力、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白以及核受體等在膽固醇結(jié)石發(fā)病過程中起到重要作用。本綜述著重闡述膽固醇結(jié)石發(fā)病機制及治療研究進展。

[關鍵詞]膽固醇結(jié)石；發(fā)病機制；治療方法

膽囊結(jié)石是消化系統(tǒng)疾病中最常見的一種疾病，膽囊結(jié)石在不同人群中發(fā)病率不同。據(jù)統(tǒng)計，在西方發(fā)達國家，膽囊結(jié)石的發(fā)病率為5.9%～21.9%；在亞洲，膽囊結(jié)石的發(fā)病率為3.1%～10.7%。在我國，近年來隨著飲食結(jié)構(gòu)及飲食習慣的改變，膽囊結(jié)石的發(fā)病率逐步上升，發(fā)病率在4.21%～11.0%[1]。大多數(shù)的膽囊結(jié)石患者沒有明顯的臨床癥狀，40%的患者在40歲以后出現(xiàn)臨床癥狀以及嚴重的并發(fā)癥，需行手術治療[2]。研究膽囊結(jié)石成因以及發(fā)病機制，對膽囊結(jié)石的預防以及治療，減輕醫(yī)療負擔都有很大的幫助。

膽囊結(jié)石的主要成分為膽固醇、膽色素，還有少量比例不等的鈣鹽、黏液糖蛋白等。按膽石的主要成分可分為膽固醇結(jié)石和膽色素結(jié)石兩大類，后者還可再分為棕色色素結(jié)石和黑色色素結(jié)石。此外，偶爾可見到以脂肪酸鹽為主要成分的脂肪酸鹽結(jié)石或以蛋白質(zhì)為主要成分的蛋白結(jié)石。在全世界范圍來看，70%～80%的膽囊結(jié)石為膽固醇結(jié)石[3]。本綜述著重闡述膽固醇類結(jié)石發(fā)病機制及治療的研究進展。

通過多年來的研究，已經(jīng)明確膽囊膽固醇結(jié)石的形成包含三個連續(xù)性步驟：膽汁膽固醇過飽和、膽固醇結(jié)晶析出、在促核形成因素作用下聚集并逐漸形成結(jié)石。以下四類誘發(fā)膽固醇結(jié)石的因素已經(jīng)被證實[4]：（1）促使膽汁中膽固醇過度飽和的因素；（2）促進膽固醇析出以及結(jié)晶核心形成的因素；（3）抑制膽囊基礎功能的因素（濃縮作用、吸收作用以及分泌功能等）；（4）抑制膽汁酸腸肝循環(huán)的因素。我們可以從這四個方面來研究膽囊膽固醇結(jié)石的形成過程，從而發(fā)現(xiàn)其預防的方法以及新的治療手段。

1 膽固醇結(jié)石的成因

1.1膽汁中成分與膽固醇結(jié)石的關系

Small和Admirand最先提出了“成石膽汁”的概念，并提出經(jīng)典的“Admirand-Small三角”理論，即應用物理化學的互相平衡理論將膽固醇、膽酸鹽及磷脂用等邊三角形表示。隨后Somjen等又提出了“泡”的概念，認為“泡”由膽固醇和磷脂構(gòu)成，是膽固醇另一種溶解和轉(zhuǎn)運的形式，從而補充了Small和Admirand的理論[5]。傳統(tǒng)觀點認為，當膽汁中膽固醇分泌過多或者膽鹽和卵磷脂分泌到膽汁中不足以形成足夠的膠團溶解過多的膽固醇的時候，過飽和膽汁就會形成，膽固醇晶體析出形成膽固醇結(jié)石。膽汁中膽固醇通過混合微膠粒（膽汁酸鹽和磷脂組成）或者單層囊泡（大部分為磷脂和少量膽汁酸鹽組成）進行轉(zhuǎn)運，單層囊泡由直徑較大的磷脂雙分子層組成，其內(nèi)部具有特征性的水溶性間隔，研究發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)石患者中膽固醇大部分通過單層囊泡進行轉(zhuǎn)運，富含膽固醇的單層囊泡相互聚集、融合形成多層囊泡，釋出膽固醇單水結(jié)晶，產(chǎn)生膽固醇沉淀形成結(jié)石[6]。膽汁在膽囊中會發(fā)生成分和理化性質(zhì)的改變，當膽囊稀釋膽汁功能減弱，而其濃縮膽汁的能力沒有發(fā)生改變的時候，會引起膽汁淤積，促使膽囊結(jié)石的形成[7]。熊去氧膽酸（UDCA）是親水性膽汁酸的代表性物質(zhì)，具有穩(wěn)定膽固醇結(jié)構(gòu)的作用，即使在膽固醇過飽和的情況下，也可以抑制晶體成核的過程。這種穩(wěn)定性是由膽汁中蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的，例如載脂蛋白或其他影響膽固醇晶體成核的重要物質(zhì)。即使膽汁中膽鹽池發(fā)生很微小的改變，也可以很嚴重地影響膽汁致石能力，這種觀點也支持在臨床上運用膽汁酸鹽來預防和治療膽囊結(jié)石[8]。

20世紀70年代末期以來，已從膽汁中分離出許多作用不同的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，根據(jù)其在膽固醇結(jié)晶、成核過程中的作用不同，可分為：促成核效應蛋白、抗成核效應蛋白、兼性成核效應蛋白及成核無關蛋白。國內(nèi)外學者利用蛋白質(zhì)組學技術發(fā)現(xiàn)黏蛋白、免疫球蛋白、纖維連接蛋白、氨基肽酶N、急性期反應蛋白等具有促成核效應，而載脂蛋白A1和A2、粘液糖蛋白、小扁豆凝集素親和蛋白家及非糖蛋白具有抗成核效應，其中糖蛋白在膽固醇結(jié)晶成核中起到不同作用，可能與其在膽汁中濃度有關[9]。國內(nèi)外對抗成核蛋白的研究遠少于促成核蛋白，但抗成核蛋白在臨床應用中更具前景，因其可顯著抑制單層囊泡的聚集、融合及膽固醇結(jié)晶形成。在進一步研究中，可以依據(jù)某些蛋白質(zhì)的生化性質(zhì)以及生理作用來探討研究其在膽固醇結(jié)石發(fā)病過程中所起到的作用。

1.2核受體和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白與膽固醇結(jié)石的關系

核受體是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，目前已發(fā)現(xiàn)部分核受體對脂肪酸代謝、膽固醇代謝、膽固醇逆向轉(zhuǎn)運以及載脂蛋白的表達具有調(diào)控作用，LXR和FXR是目前研究的熱點。法尼醇X受體（farneesoid X recepter，F(xiàn)XR）作為細胞內(nèi)膽汁酸鹽信號傳感器，具有調(diào)節(jié)肝細胞內(nèi)ABCB11和ABCB4表達水平的作用，而且還可以通過調(diào)節(jié)眾多基因的轉(zhuǎn)錄來維持膽固醇以及膽鹽的平衡，影響溶解在膽汁里面膽汁酸和磷脂的含量。ABCG11（又稱膽鹽輸出泵，BSEP）位于肝膽管細胞膜上，具有輸出膽鹽的作用。Kong等[10]通過PCR和免疫蛋白印跡技術發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石患者肝組織內(nèi)BSEP，MRP2和MDR3的mRNA及其表達水平下降，而在正常人肝組織內(nèi)這些蛋白表達正常，他們認為膽固醇結(jié)石與這些蛋白低表達密切相關。其后Kong等[11]通過喂養(yǎng)C57L/J小鼠致石性食物，并利用免疫組化及免疫蛋白印跡技術定位BSEP及其表達水平后發(fā)現(xiàn)BSEP表達水平降低可導致膽汁中膽鹽濃度降低，促進小鼠體內(nèi)膽囊結(jié)石形成。人體內(nèi)多耐藥糖蛋白3（MDR3，即ABCG4）其功能產(chǎn)物為磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)出酶調(diào)節(jié)磷脂從雙分子層由內(nèi)向外移動，是磷脂轉(zhuǎn)運體，將磷脂轉(zhuǎn)移到膽汁中。Lammert等[12]通過喂養(yǎng)ABCG4基因缺陷小鼠致石性食物12周后分析小鼠膽汁內(nèi)成分變化，發(fā)現(xiàn)小鼠膽汁內(nèi)磷脂濃度降低，15周以后成年雌性小鼠肝內(nèi)外膽固醇結(jié)石發(fā)病率顯著升高。低磷脂型膽石癥的潛在發(fā)病機制被認為和MDR3基因的一個錯義突變引起的膽汁中磷脂減少有關。然而，將孿生同胞分為對照組以及膽囊結(jié)石組研究中，大量膽囊結(jié)石患者未發(fā)現(xiàn)ABCB4和ABCB11多態(tài)性與膽囊結(jié)石形成之間的必然聯(lián)系[13]。而且，在兒科膽囊結(jié)石患者以及有明顯膽囊結(jié)石家族病史的患者中也未發(fā)現(xiàn)ABCB4 和ABCB11基因突變頻率有所增加[14]。

肝X受體（LXR）具有調(diào)節(jié)ABCG5/G8膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白的能力，激活LXR基因可以增加膽囊結(jié)石形成的風險。國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)LXR及ABCG5/G8在膽固醇代謝及膽囊結(jié)石發(fā)病中起到重要作用，他們認為ABCG5/G8高表達可促進膽囊結(jié)石形成[15]。在一小群中國非肥胖血脂正常的膽囊結(jié)石患者中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)ABCG5，ABCG8和LXRαmRNA表達顯著增加，同時膽汁中膽固醇濃度以及膽固醇飽和指數(shù)也同時升高[16]。宋秀云等[17]發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以抑制肝臟內(nèi)Abcg5和Abcg8以及LXR的表達，從而減少肝臟細胞分泌到膽汁中膽固醇的含量，或許是其可以抑制膽固醇結(jié)石的形成的機制。胡椒堿或許可以用來治療膽囊結(jié)石，但仍需進一步研究。由核受體及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白介導的膽汁酸合成負反饋、膽固醇轉(zhuǎn)運、載脂蛋白水平的調(diào)控、糖代謝等諸多調(diào)控領域中，是否存在其他的與膽囊膽固醇結(jié)石形成相關的因素，未經(jīng)實驗證明，需要進一步研究。

1.3膽囊功能和膽固醇結(jié)石的關系

膽囊具有儲存和濃縮膽汁的功能，膽囊黏膜上皮能吸收膽汁中的某些成分，也能分泌多種物質(zhì)到膽汁中。當致石膽汁導致膽囊吸收和分泌改變以及膽囊運動功能障礙時，會導致膽囊結(jié)石的形成。膽囊結(jié)石與膽囊收縮功能下降以及膽囊體積增大有關。研究表明，膽囊結(jié)石患者的膽囊充盈與排空功能受損，膽囊結(jié)石患者通常會出現(xiàn)餐后膽囊排空障礙的現(xiàn)象，膽汁在膽囊中的時間延長，從而增加膽固醇結(jié)晶從過飽和膽汁析出后結(jié)晶成核，以及它們聚合、增長成為肉眼可見結(jié)石的時間縮短[18]。過量的膽固醇鑲嵌在膽囊平滑肌細胞的細胞膜上，膽囊壁細胞的膜流動性降低，膽囊收縮功能減弱。膽囊收縮功能下降是由于膽囊收縮素體水平下降引起的，膽囊收縮功能減弱與膽囊對CCK及乙酰膽堿的最大反應不相關，說明在成石過程中膽囊收縮減弱是結(jié)石形成的因素而不是結(jié)果。Cong等[19]體外實驗發(fā)現(xiàn)膽汁中膽固醇含量升高可抑制膽囊收縮功能，其機制與膽囊黏膜和肌層中過多的小窩蛋白-3 和CCK-1R結(jié)合進而影響CCK功能有關。疏水性膽汁酸鹽可以和膽囊平滑肌細胞膜上的G蛋白膽汁酸鹽受體結(jié)合，激活GscAMP-PKA信號通路，引起鉀離子通道開放，從而膽囊平滑肌細胞膜超極化，導致膽囊運動功能受損[20]。雖然膽囊運動功能減弱這一條件在膽囊結(jié)石發(fā)病機制中起到的作用比膽囊膽固醇過度飽和小，但是它可以加快膽囊結(jié)石形成的過程。膽固醇結(jié)石動物模型實驗研究發(fā)現(xiàn)，膽汁中過飽和膽汁的存在與膽囊收縮功能的減弱是膽囊結(jié)石形成的兩大因素，二者相互影響和促進。引起膽囊收縮功能減弱的因素很多，比如妊娠、肥胖、糖尿病、胃部手術，生長抑素類似物治療，低熱量飲食和全靜脈營養(yǎng)等[7]。

1.4膽汁酸鹽的腸肝循環(huán)，腸內(nèi)膽固醇的吸收與膽固醇結(jié)石的關系

生理情況下，肝臟分泌到膽汁中的膽固醇來源于新合成的膽固醇、高密度脂蛋白中的膽固醇以及腸道吸收的膽固醇。飲食中以及從膽汁中重吸收的膽固醇通過肝腸循環(huán)運送到肝內(nèi)，然后分泌到膽汁中。當飲食中的膽固醇量增加時，可以通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-I）途徑負反饋抑制肝臟內(nèi)膽固醇的合成，這一生理過程可以導致分泌到膽汁中膽固醇含量增多，膽固醇酯化作用增強，分泌到肝腸循環(huán)中的高密度脂蛋白量也增多。其他研究也證實了這一觀點，研究人員發(fā)現(xiàn)高膽固醇飲食可以使膽固醇結(jié)石患者體內(nèi)膽汁中膽固醇的分泌量增加，膽汁酸的合成減少，膽囊中膽鹽池也相應地減少；而在對照組中未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象[21]；這表明腸內(nèi)膽固醇吸收在膽囊結(jié)石發(fā)病過程中的起到重要作用。在我國的膽囊結(jié)石患者空腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)膽固醇吸收蛋白NPC1L1和ACAT2表達增強，表明增加腸道內(nèi)吸收以及固醇類酯化作用在膽囊結(jié)石發(fā)病過程中起到重要作用[22]。膽汁中膽固醇增多貫穿于膽囊結(jié)石發(fā)病的整個過程，包括結(jié)石形成早期，結(jié)石形成后，甚至于在接受膽囊切除術后的患者，抑制腸道膽固醇吸收可預防膽囊膽固醇結(jié)石形成。依澤替米貝可通過抑制腸道內(nèi)NPC1L1的表達抑制小腸內(nèi)膽固醇吸收，使轉(zhuǎn)運到肝臟及分泌膽汁中的膽固醇減少，顯著降低膽汁中膽固醇飽和度，并促進膽汁中形成大量不飽和膠團，抑制膽固醇結(jié)晶形成，預防膽固醇結(jié)石形成，并促進已形成的膽固醇結(jié)石溶解[23]。

2 膽固醇結(jié)石的治療

2.1外科手術治療

膽囊切除術，尤其是腹腔鏡膽囊切除術，是治療合并膽絞痛及并發(fā)癥膽囊結(jié)石患者的首要選擇。腹腔鏡膽囊切除術已經(jīng)趨于完善，而且實踐證明腹腔鏡膽囊切除術比開腹手術住院時間短、術后并發(fā)癥、費用更低。隨著腔鏡技術的進步，近年來國內(nèi)外出現(xiàn)了一些新的手術方式，如經(jīng)臍單孔腔鏡技術、單孔多端腹腔內(nèi)窺鏡技術及經(jīng)自然孔道腹腔鏡膽囊切除術等。但有報道稱單孔腔鏡技術并不比標準腹腔鏡下膽囊切除術有明顯優(yōu)勢，不建議作為常規(guī)的膽囊結(jié)石的手術方式[24]。經(jīng)自然孔道腹腔鏡膽囊切除術最常選用經(jīng)陰道切口，但此項技術的發(fā)展最大的瓶頸是沒有合適的手術器械[2]。膽囊切除術忽視了一個膽囊的功能，術后患者常出現(xiàn)腹脹、腹瀉等消化不良癥狀，術后患者膽汁反流性胃炎、胃潰瘍、近端結(jié)腸癌的發(fā)病率升高。近年來，國內(nèi)學者認為保膽取石術可作為膽囊切除術治療膽囊結(jié)石的補充。保膽取石術適用于經(jīng)影像學確診且膽囊功能正常、膽管通暢的結(jié)石患者，術后結(jié)石復發(fā)是其最重要的弊端，有學者認為與術中結(jié)石殘留、取石過程中粘膜損傷與出血有關，但保膽取石術目前缺乏有力地循證醫(yī)學證據(jù)，仍未列入膽囊結(jié)石診療常規(guī)[25]。我們要深入研究膽囊結(jié)石的成因機制，尤其是膽囊在其形成過程中的作用，在臨床中既要反對盲目切除有功能的膽囊，又要反對不顧一切盲目保膽取石。

2.2口服藥物溶石療法

口服藥物主要是熊去氧膽酸等膽酸制劑，但這類藥物對非膽固醇類結(jié)石無效。這類療法具有療程長、價格昂貴、復發(fā)率高及隨訪時間長達兩年等特點，近年來臨床較少應用。

2.3灌注溶石療法

經(jīng)膽道直接灌注膽固醇溶劑和膽色素結(jié)石溶劑，如經(jīng)T管滴入辛酸單脂治療膽固醇結(jié)石，經(jīng)鼻膽管交替滴入甘油辛酸單脂和BA-ED-TA（內(nèi)含熊去氧膽酸、肌肽及四醋酸乙二胺）治療混合型和膽色素結(jié)石，但此法耗時長，難度大，可引起溶血、膽囊炎、膽管炎及胰腺炎等嚴重的毒副作用和并發(fā)癥。有待發(fā)現(xiàn)溶解各種性質(zhì)結(jié)石且無較大毒副作用的溶劑[26]。

2.4體外沖擊波碎石

體外沖擊波碎石是一種無創(chuàng)治療方式，適用于膽囊功能正常、結(jié)石直徑較小且X線能透過的陰性結(jié)石患者。盡管其嚴重并發(fā)癥較少，但術后易復發(fā)，而且因結(jié)石大小及部位的原因很難清除干凈。有報道稱胰膽管部位的較大結(jié)石在ERCP術后行體外沖擊波碎石可以緩解疼痛及抑制術后膽管擴張[27]。

3 結(jié)論

經(jīng)過幾十年的探索，人們對膽囊膽固醇結(jié)石形成機制認識不斷深入，已從基于熱力學簡單的生理化學方面轉(zhuǎn)移到多種因素綜合的結(jié)果?，F(xiàn)階段膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)病機制的研究已達到分子水平，核受體、蛋白質(zhì)組學及致石基因已經(jīng)成為研究重點。任何疾病的發(fā)生都不是單一臟器的病變，所以無論致石基因的探索，還是核受體以及蛋白質(zhì)研究，都是以肝臟的脂類代謝和轉(zhuǎn)運作為調(diào)控目標。前者在基因水平上決定結(jié)石的易感性；后者通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導調(diào)控脂類代謝和轉(zhuǎn)運，對該病的治療更有幫助。國外正在研究表觀基因?qū)W在膽固醇代謝以及膽囊結(jié)石疾病中的潛在機制[28]，相信隨著對這方面研究的不斷深入，我們可以對膽囊膽固醇結(jié)石的發(fā)病機制有更一步的認識，對該病的預防和治療具有重大意義。

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（本文編輯：魯翠濤）

[通訊作者簡介]張偉輝，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，E-mail：zhang-weihui626@hotmail.com。

作者簡介][第一苗彥國（1989-），男，河南濮陽人，在讀碩士。

[基金項目]國家自然科學基金項目（81170397）。

[收稿日期]2015-05-13

[中圖分類號]R575.6

[文獻標識碼]A

doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.02.023