毛偉玉，有 慧，幸 兵，朱惠娟，馮 逢

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1放射科 2神經(jīng)外科 3內(nèi)分泌科，北京 100730

·綜 述·

庫欣病患者認知障礙的研究進展

毛偉玉1，有 慧1，幸 兵2，朱惠娟3，馮 逢1

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1放射科2神經(jīng)外科3內(nèi)分泌科，北京 100730

庫欣病(CD)主要是由于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤或增生引起促腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多而引起皮質(zhì)醇病理性升高的一種少見疾病。除典型臨床癥狀如滿月臉、水牛背、向心性肥胖等，CD患者還會出現(xiàn)精神癥狀及認知功能的下降。本文主要闡述CD患者的認知狀態(tài)概況、高皮質(zhì)醇水平引起認知障礙可能的機制及影像學(xué)尤其是磁共振成像對CD患者認知功能的研究。

庫欣病；認知障礙；發(fā)病機制；磁共振成像

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：735-738

庫欣病(Cushing’s disease，CD)屬于促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)依賴性庫欣綜合征(Cushing’s syndrome，CS)的常見類型，是由于垂體ACTH腺瘤或增生引起ACTH分泌過多，進而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)長期分泌過量皮質(zhì)醇而引起的一組癥候群，又稱為垂體性庫欣綜合征[1- 2]。除典型CS臨床癥狀外，CD患者還常出現(xiàn)認知功能的異常。

臨床基本概況

CD是臨床罕見病，初診發(fā)病率每年每百萬1.2～2.4人，未治療患者5年生存率僅為50%[3]，常見死亡原因包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、感染等。CD以垂體ACTH腺瘤最常見，占70%～80%，其中又以垂體微腺瘤最常見，占垂體ACTH腺瘤的80%左右。

典型CD患者表現(xiàn)為多系統(tǒng)異常，如滿月臉、水牛背，向心性肥胖，皮膚瘀斑、紫紋，高血壓、骨質(zhì)疏松等，甚至還可以出現(xiàn)神經(jīng)精神異常，如抑郁癥、認知功能下降[2]。認知功能主要包括語言、學(xué)習和記憶等功能，CD患者語言功能比非語言功能更容易受到損傷[4]。Resmini等[5]對比性別、年齡及教育程度相匹配的33例CS患者及對照組，通過檢測Rey詞語學(xué)習測驗和Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測驗，發(fā)現(xiàn)CS患者更易出現(xiàn)語言和視覺記憶功能障礙。

部分CD患者在垂體ACTH腺瘤切除、皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常后，認知功能可改善或恢復(fù)。受試者的年齡可能是患者語言、記憶功能等恢復(fù)的一個重要因素。Hook等[6]隨訪27例CD患者垂體瘤切除術(shù)后3～18個月的認知功能恢復(fù)情況，采用Buschke選擇性回憶測試量表評價患者語義回憶功能，發(fā)現(xiàn)CD患者語言功能及回憶功能恢復(fù)，但短暫注意力并沒有恢復(fù)，且年輕人認知功能恢復(fù)較老年人迅速。雖然積極治愈后的CD患者皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常，但也有結(jié)果顯示患者仍有認知功能下降、記憶力障礙和執(zhí)行力障礙等，表明早期高皮質(zhì)醇血癥對認知功能及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能是不可逆轉(zhuǎn)的[7]。

CD患者高皮質(zhì)醇水平引起認知障礙的機制

CD主要通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸引起腎上腺皮質(zhì)分泌激素的異常。腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素是一類甾體激素，包括皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮，在人類主要是皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，主要與其受體結(jié)合。皮質(zhì)醇受體在全腦廣泛存在，以海馬區(qū)密度最高[8]。海馬位于大腦顳葉，是邊緣系統(tǒng)的一個重要結(jié)構(gòu)，根據(jù)其組織學(xué)結(jié)構(gòu)分為海馬角(hippocampal angle，CA)和齒狀回，根據(jù)CA不同的遺傳學(xué)及形態(tài)學(xué)特征，將其分為CA1、CA2、CA3及CA4區(qū)。海馬功能多種多樣，最主要的功能是學(xué)習和記憶[9]。海馬頭(主要由CA1區(qū)折疊而成)在空間學(xué)習和記憶中發(fā)揮重要作用，海馬體和海馬尾通過負反饋機制調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸連接前額葉功能區(qū)，和外顯記憶相關(guān)[10]。較高的皮質(zhì)醇水平長期作用于大腦顳葉如海馬等部位，引起學(xué)習、認知及記憶損害[11]。CD患者出現(xiàn)認知功能下降的機制尚不明確，皮質(zhì)醇水平增高導(dǎo)致認知功能障礙的可能解釋主要有以下幾個方面。

葡萄糖利用減低 腦組織對缺氧缺血性改變非常敏感，高水平的皮質(zhì)醇可以抑制腦組織對葡萄糖的攝取及利用。正電子發(fā)射斷層成像顯像顯示CD患者出現(xiàn)廣泛的全腦葡萄糖代謝減低[12]。

增強興奮性氨基酸谷氨酸的作用 皮質(zhì)醇能增加谷氨酸在海馬突觸的聚集[9]、增加CA3區(qū)谷氨酸的濃度[13]，而谷氨酸能引起細胞損傷，如果阻斷谷氨酸的釋放或降低谷氨酸受體的作用，就會預(yù)防或阻止由于過量皮質(zhì)醇引起的海馬樹突的萎縮。

抑制神經(jīng)元再生 有研究表明成人海馬齒狀回的神經(jīng)元可再生，且再生神經(jīng)元具有功能，參與學(xué)習與記憶的過程[14]。盡管所有的海馬細胞均表達皮質(zhì)醇受體，但是齒狀回的顆粒細胞能更敏感地感受皮質(zhì)醇水平的變化。過量皮質(zhì)醇水平可能會抑制齒狀回的神經(jīng)再生，引起認知功能障礙。

抑制長時程增強 長時程增強是突觸可塑性的一種形式，能夠增強興奮性突觸信號傳導(dǎo)過程。長時程增強最主要的作用是參與人類的學(xué)習和記憶功能。皮質(zhì)醇能抑制長時程增強，損傷學(xué)習記憶功能[8]。

神經(jīng)營養(yǎng)因子下調(diào) 腦內(nèi)神經(jīng)因子多種多樣，和學(xué)習記憶及可塑性相關(guān)的主要有腦源性神經(jīng)因子、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)素3及神經(jīng)營養(yǎng)素4/5，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子是糖皮質(zhì)激素作用的重要靶點[15]。長期高水平皮質(zhì)醇引起海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)腦內(nèi)神經(jīng)因子表達下降，出現(xiàn)學(xué)習和記憶功能降低。

CD患者認知功能的影像學(xué)

磁共振成像(magnetic resonance imagine，MRI)和正電子發(fā)射斷層成像/CT目前是認知相關(guān)研究中應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)技術(shù)。MRI具有高軟組織分辨力的特點，不僅能提供解剖形態(tài)學(xué)信息，而且可以提供功能代謝信息，反映疾病狀態(tài)下的病理生理改變。CD最常見影像學(xué)表現(xiàn)是垂體微腺瘤，T1加權(quán)成像多呈等或略低信號，T2加權(quán)成像多呈高或等信號，增強掃描后垂體呈明顯均勻強化，而微腺瘤呈相對低信號，間接征象包括垂體上緣膨隆、垂體高度增高、垂體左右不對稱、垂體柄受壓移位及鞍底骨質(zhì)受壓變薄、凹陷等。CD頭顱MRI除發(fā)現(xiàn)垂體ACTH腺瘤外，常出現(xiàn)全腦萎縮，尤以海馬萎縮為主[16]。

體積測量法評價認知障礙與腦萎縮及海馬萎縮的關(guān)系已應(yīng)用于多種疾病的研究，如抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森病等。對于CD患者的腦萎縮嚴重程度與認知的關(guān)系，目前研究較少，且主要是應(yīng)用MRI簡單徑線測量或手工勾畫感興趣區(qū)測量體積的方法[17]。全腦體積及海馬體積的測量方法早期是目測法，簡單直觀，但受個人經(jīng)驗影響較大，判斷的一致性、準確性欠佳，不能進行定量評估。傳統(tǒng)手工描繪感興趣區(qū)域法測量海馬體積，不同測量者之間的誤差較大，且比較費時費力。

早期Starkman等[17]研究22例經(jīng)蝶骨垂體微腺瘤切除術(shù)的CD患者，術(shù)后海馬體積最高增加約10%。Toffanin等[13]研究表明經(jīng)蝶骨病變切除術(shù)后雙側(cè)海馬頭體積增加，皮質(zhì)醇對于海馬不同部位損傷的敏感性和其特異性細胞結(jié)構(gòu)相關(guān)，海馬頭興奮性細胞較多而抑制性細胞較少，且CA1區(qū)神經(jīng)元對缺血性損傷具有更高的敏感性，這可能和術(shù)后海馬頭體積增加的機制相關(guān)。

高水平皮質(zhì)醇對全腦的影響并不僅限于海馬，也會引起皮層及全腦萎縮[18]。Simmons等[19]回顧性分析63例CD患者顯示，其與性別及年齡相匹配的正常對照組相比，更易出現(xiàn)腦萎縮。皮質(zhì)醇對于大腦不同區(qū)域影響不同[16]，皮質(zhì)醇可以引起海馬和前額葉樹突萎縮，卻可促進杏仁核樹突的生長。這可能表明皮質(zhì)醇是以某種特定的方式對大腦特定區(qū)域產(chǎn)生影響。

近些年基于體素的形態(tài)測量學(xué)方法廣泛應(yīng)用于腦灰白質(zhì)體積的測量[20]，已有學(xué)者將基于體素的形態(tài)測量學(xué)應(yīng)用于長期緩解的CD患者全腦灰質(zhì)體積變化的研究中，結(jié)果顯示前扣帶回灰質(zhì)體積減少約14%，而小腦左后葉灰質(zhì)體積增加約34%[21]。

除結(jié)構(gòu)成像，目前已有多種功能磁共振技術(shù)應(yīng)用于不同的引起認知功能下降的疾病的研究，如磁共振波譜、基于血氧水平依賴效應(yīng)的腦功能性磁共振成像(functional MRI，fMRI)、擴散加權(quán)成像、擴散張量成像、動脈自旋標記腦灌注成像、靜息態(tài)腦功能磁共振成像等。目前關(guān)于CD功能性磁共振成像研究較少。Khiat等[22]評價13例CS患者(7例垂體腺瘤和6例原發(fā)性腎上腺疾病)和40名正常對照組的腦代謝情況，CS患者額葉和丘腦膽堿及肌酸比值顯著下降，但顳葉未見明顯異常。繼發(fā)于腎上腺疾病引起的CS患者丘腦區(qū)膽堿/肌酸下降程度最大，表明膽堿水平的量化有可能對評價高皮質(zhì)醇血癥患者的腦代謝有幫助。但反映神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能完整性的標志物N-乙酰天門冬氨酸卻未見明顯下降。最近有研究者[23]首次對比22例治療后長期緩解的CD患者和22名健康對照組，發(fā)現(xiàn)CD患者胼胝體、雙側(cè)扣帶、雙側(cè)鉤束部分各項異性值顯著降低，表明其存在腦白質(zhì)完整性損傷，但是二者海馬扣帶的部分各項異性值無差異。雖然關(guān)于CD患者認知功能評價的功能性成像研究較少，但上述功能磁共振技術(shù)在評價阿爾茨海默病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷等疾病引起的認知功能障礙方面已經(jīng)得到廣泛研究。例如，應(yīng)用動脈自旋標記方法測量阿爾茨海默病患者腦血流量，發(fā)現(xiàn)其較正常人下降約40%，以楔前葉、后扣帶回和頂葉皮層為著，同時腦血流量能早期敏感提示認知功能的下降[24]；Olde Dubbelink等[25]采用靜息態(tài)fMRI方法發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦內(nèi)多個區(qū)域功能連接降低，且隨認知功能的下降3年后復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦功能連接降低加重；創(chuàng)傷性腦損傷患者臨床表現(xiàn)為認知障礙時在功能磁共振上也表現(xiàn)為白質(zhì)纖維束完整性缺失及腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的異常[26]。多種功能磁共振方法對于認知功能評價所得到的研究成果，也有可能為CD患者認知障礙的腦功能研究提供較好的研究基礎(chǔ)和參考價值。

綜上，對于皮質(zhì)醇如何引起CD患者認知功能障礙，機制尚不完全了解，其分子學(xué)機制也有待于進一步研究。皮質(zhì)醇的過度分泌引起腦體積及腦功能異常，研究比較明確的是常引起海馬萎縮，但對于腦內(nèi)其他區(qū)域則研究較少。部分患者在垂體腺瘤切除及皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常后，認知功能下降及腦體積減少有所好轉(zhuǎn)。但也有研究表明這種損傷是不完全可逆的。除結(jié)構(gòu)成像，盡管關(guān)于CD患者認知功能評價的功能性磁共振研究較少，但其研究前景非常廣闊，并能為臨床早期評價患者認知功能下降提供影像學(xué)依據(jù)。因此，更進一步地研究CD對大腦的影響及其機制對于有效制定應(yīng)對策略非常必要。

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Advances in Evaluation of Cognitive Impairment in Patients with Cushing’s Disease

MAO Wei-yu1，YOU Hui1，XING Bing2，ZHU Hui-juan3，F(xiàn)ENG Feng1

1Department of Radiology，2Department of Neurosurgery，3Department of Endocrinology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

FENG Feng Tel：010- 69155480，E-mail：cjr.fengfeng@vip.163.com

Cushing’s disease (CD) is a relatively rare disease，characterized by pathological hypercortisolism secondary to excessive adrenocorticotrophic hormone that is secreted by pituitary adrenocorticotrophic hormone adenoma or hyperplasia. In addition to the typical clinical symptoms such as moon face，buffalo hump，and central obesity，the CD patients may also experience mental disorders and cognitive dysfunction. This review mainly focuses on the cognitive state of CD patients，the mechanisms of cognitive impairment caused by high cortisol levels，and the imaging findings (especially magnetic resonance imaging) for the evaluation of cognitive functions.

Cushing’s disease；cognitive impairment；pathogenesis；magnetic resonance imaging

首都臨床特色應(yīng)用研究(Z151100004015099)Supported by the Capital Characteristic Clinical Application Research(Z151100004015099)

馮 逢 電話：010- 69155480，電子郵件：cjr.fengfeng@vip.163.com

R445.2

A

1000- 503X(2016)06- 0735- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.019

2015- 12- 29)