趙一曉，呂 紅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科，北京 100730

·綜 述·

自身免疫性胰腺炎的不同分型及其診治進(jìn)展

趙一曉，呂 紅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科，北京 100730

自身免疫性胰腺炎(AIP)是一種特殊類(lèi)型的慢性胰腺炎，是由自身免疫介導(dǎo)，伴有胰腺腫大及胰管不規(guī)則狹窄，病理特征主要為胰管纖維化及伴有IgG4陽(yáng)性的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)。不同分型的AIP病情特征不盡相同，對(duì)其認(rèn)識(shí)尚在起步階段。本文主要綜述不同分型AIP的歷史、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)治療等進(jìn)展，為診治提供新依據(jù)。

自身免疫性胰腺炎；分型；診治進(jìn)展

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：731-734

分型及歷史

歷經(jīng)近半個(gè)世紀(jì)從認(rèn)知到了解的過(guò)程，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)已越來(lái)越被消化領(lǐng)域的研究者所關(guān)注，隨著AIP分型概念的提出，其研究日漸成為新的關(guān)注點(diǎn)。

Ⅰ型AIP 早期發(fā)現(xiàn)的AIP即為Ⅰ型AIP的前身。早在1961年，Sarles等[1]首先認(rèn)識(shí)了一種以合并梗阻性黃疸和高球蛋白血癥為特點(diǎn)的特殊類(lèi)型的慢性胰腺炎，稱(chēng)之為“自發(fā)性慢性胰腺炎”，推測(cè)其機(jī)制與自身免疫相關(guān)，被后人看作是AIP前身，但因種種原因其研究一度被擱置。直到1991年，Kawaguchi等[2]描述了此病的組織病理學(xué)特點(diǎn)：間質(zhì)纖維化及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴腺泡萎縮。1995年，Yoshida等[3]首先提出了AIP的概念，并發(fā)現(xiàn)AIP存在血清γ球蛋白或IgG水平升高、自身抗體、胰腺?gòu)浡[大等特征。事實(shí)上，這幾乎涵蓋了后來(lái)被定義為Ⅰ型AIP的全部臨床特點(diǎn)，并被沿用至今。此后，Hamano等[4]于2001年發(fā)現(xiàn)AIP患者可有IgG4水平升高，這成為對(duì)AIP的有力補(bǔ)充，之后也被歸屬在Ⅰ型AIP中。

Ⅱ型AIP 在AIP概念被正式提出后，其研究受到矚目。隨著認(rèn)識(shí)加深，研究者發(fā)現(xiàn)了另外一種與自身免疫相關(guān)的非酒精性慢性胰腺炎的病理類(lèi)型。1997年，Ectors等[5]首次描述其組織學(xué)特點(diǎn)為“慢性膽管破壞性胰腺炎”。Ⅱ型AIP被稱(chēng)為特發(fā)導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎[6]，其組織學(xué)標(biāo)志為粒細(xì)胞上皮損傷[6- 8]。

人們逐漸認(rèn)識(shí)到，Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP不僅組織學(xué)特點(diǎn)不盡相同，其臨床特點(diǎn)也存在諸多差異，有效的分型將不同程度地影響臨床治療策略。

臨床特點(diǎn)

AIP臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且缺乏特異性，兩種類(lèi)型AIP間無(wú)差別。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，伴或不伴輕度上腹部疼痛。少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、胰腺功能不全及體重減輕等。但上述癥狀也可出現(xiàn)在胰腺癌患者中，部分患者甚至只能通過(guò)術(shù)后病理確診，故AIP與胰腺癌的鑒別診斷具有特殊意義，且應(yīng)始終貫穿于AIP診治全過(guò)程。

Ⅰ型和Ⅱ型AIP從流行病學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累等方面表現(xiàn)出不同程度差異性。Ⅰ型AIP主要累及人群為50～70歲的亞洲男性[9]。而Ⅱ型AIP發(fā)病年齡在40～50歲，與性別無(wú)相關(guān)性，主要累及歐美人群。目前認(rèn)為，Ⅰ型AIP為IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)累及胰腺的表現(xiàn)，伴有血清IgG4水平的升高，合并其他器官受累，如鄰近膽管狹窄、涎腺炎、腹膜后纖維化及間質(zhì)性腎炎。Ⅱ型AIP沒(méi)有或很少有IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，往往不伴血清IgG4水平的升高，常常不伴其他器官受累。胰腺本身的影像學(xué)特點(diǎn)無(wú)差異，均表現(xiàn)為以下3種形式：彌漫型、局灶型和多發(fā)型。其中，彌漫型最為常見(jiàn)。有研究顯示Ⅱ型AIP與炎癥性腸病，特別是潰瘍性結(jié)腸炎存在一定的關(guān)聯(lián)性[9]。與Ⅱ型AIP相比，Ⅰ型AIP復(fù)發(fā)更常見(jiàn)。考慮到Ⅱ型AIP在世界范圍內(nèi)報(bào)道相對(duì)較少，仍需更多的研究來(lái)明確該亞型的特點(diǎn)。

診 斷

AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變折射出人們對(duì)其認(rèn)知不斷深入和完善的過(guò)程。亞太地區(qū)，尤其是日本對(duì)AIP的認(rèn)識(shí)較早，研究更為深入，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷推出，也從另一側(cè)面顯示出AIP的地域研究推廣過(guò)程。AIP的首個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)是在2002年，由日本胰腺學(xué)會(huì)(Japan Pancreas Society，JPS)提出，并于2006年進(jìn)行了補(bǔ)充修訂[10]。該標(biāo)準(zhǔn)主要從血清學(xué)、影像學(xué)、組織學(xué)3個(gè)方面對(duì)AIP進(jìn)行了定義，強(qiáng)調(diào)影像學(xué)表現(xiàn)。但仍需排除胰腺和膽道等惡性腫瘤。隨后，美國(guó)Mayo Clinic推出了HISORt(Histology，Imaging，Serology，Other Organ Involvement，and Response to Steroid)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)更加強(qiáng)調(diào)組織學(xué)診斷，并將胰腺外表現(xiàn)、對(duì)激素治療有反應(yīng)列入診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。2008年，日本和韓國(guó)共同制定了亞洲標(biāo)準(zhǔn)[12]，該標(biāo)準(zhǔn)將試驗(yàn)性激素治療作為可選擇性標(biāo)準(zhǔn)列出，且不包括胰腺外臟器受累。雖然AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，但均未提及不同分型AIP的診斷。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)均定義的是Ⅰ型AIP。

直到2011年，IAP發(fā)表了國(guó)際共識(shí)(International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC)，該共識(shí)首次為AIP的兩種亞型提供診斷標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ型AIP從影像學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累、組織病理學(xué)及對(duì)激素的治療反應(yīng)5個(gè)方面進(jìn)行定義，而Ⅱ型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)不包括血清學(xué)，該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了血清IgG4水平對(duì)在診斷Ⅰ型AIP時(shí)的地位；為提高診斷特異性，血清學(xué)依據(jù)不包括總IgG水平或自身抗體如抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子等；ICDC嚴(yán)格限制了AIP胰腺外器官受累的影像學(xué)證據(jù)，僅包含近端膽管狹窄、腹膜后纖維化、對(duì)稱(chēng)性唾液腺腫大、腎損害；而Ⅰ型AIP更常出現(xiàn)胰腺外器官受累，甚至有人認(rèn)為Ⅰ型AIP是IgG4-RD在胰腺的表現(xiàn)形式；從影像學(xué)表現(xiàn)的角度出發(fā)，AIP與胰腺癌的鑒別診斷更加重要；AIP胰腺外器官受累的影像學(xué)特征可以是非特異性的，保持診斷的高度特異性遠(yuǎn)比增加敏感性更重要；診斷不清時(shí)，該指南推薦使用潑尼松0.6～1.0 mg/(kg·d)，2周后通過(guò)評(píng)估胰管狹窄、胰腺?gòu)浡[大的改善情況評(píng)價(jià)其對(duì)激素治療的反應(yīng)[13]。由于ICDC診斷流程過(guò)于復(fù)雜，而Ⅱ型AIP在日本非常罕見(jiàn)，2011年，日本學(xué)者根據(jù)ICDC中Ⅰ型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)重新提出了JPS2011[14]。Tabata等[15]的研究證實(shí)了在眾多標(biāo)準(zhǔn)中，ICDC及JPS2011診斷的特異性最高(95%)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

治 療

初始治療 盡管有約30%的AIP可自發(fā)緩解，仍推薦有癥狀的患者接受激素誘導(dǎo)治療。Ⅰ型及Ⅱ型AIP均可使用激素誘導(dǎo)緩解，2013日本專(zhuān)家共識(shí)推薦初始治療劑量為潑尼松0.6 mg/(kg·d)，維持2～4周，隨后每1～2周減量5 mg；根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清IgG4水平、肝酶水平及復(fù)查影像學(xué)評(píng)估療效，決定下一步診療計(jì)劃[16]。Mayo Clinic推薦使用潑尼松40 mg/d，初始劑量維持4周，若治療后有顯著的臨床和影像學(xué)改善，每周減量5 mg，共11周[17]。而維持治療方面，日本推薦誘導(dǎo)緩解后使用2.5～5 mg/d的低劑量激素維持，療程須滿(mǎn)3年[16]。而美國(guó)的梅奧標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為長(zhǎng)期使用激素的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了收益，并不推薦小劑量激素維持[17]。另外，有研究證實(shí)激素沖擊治療的Ⅰ型AIP患者較口服激素者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。然而，在胰腺?gòu)浡[脹患者中，激素沖擊治療可有效預(yù)防病情復(fù)發(fā)(P=0.046)[18]。雖然該研究并未明確對(duì)AIP分型，但激素沖擊療法為AIP治療提供了新思路。

復(fù)發(fā)治療 復(fù)發(fā)一般發(fā)生在激素治療后3年，關(guān)于復(fù)發(fā)比例的報(bào)道不同(40%～71%)[19]。在梅奧診所的一項(xiàng)研究中，78例Ⅰ型AIP患者接受了為期42個(gè)月的隨訪，47%患者有癥狀上的復(fù)發(fā)，3年累計(jì)復(fù)發(fā)率59%[20]。因Ⅱ型復(fù)發(fā)率較低，故未對(duì)Ⅱ型AIP進(jìn)行特別研究。

激素：復(fù)發(fā)的治療首選激素，2013年日本專(zhuān)家共識(shí)指出復(fù)發(fā)患者可使用激素治療，劑量與初次誘導(dǎo)緩解時(shí)相同，但是激素減量速度要更慢[16]。

免疫抑制劑：盡管歐洲及美國(guó)指南建議使用硫唑嘌呤。但是目前硫唑嘌呤的療效無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。美國(guó)一項(xiàng)研究共納入51例復(fù)發(fā)患者，其中24例再次使用激素誘導(dǎo)，另外27例予激素聯(lián)合免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及霉酚酸酯)治療，兩組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期基本一致(P=0.23)[21]。Schwaiger等[22]的研究利用AIP模型小鼠，用環(huán)孢素A、雷帕霉素和硫唑嘌呤誘導(dǎo)緩解，證實(shí)環(huán)孢素A及雷帕霉素可以顯著降低病情嚴(yán)重性，而硫唑嘌呤無(wú)效果。上述研究均提示硫唑嘌呤的有效性仍需進(jìn)一步判斷。可以推斷，環(huán)孢素A和雷帕霉素通過(guò)不同路徑發(fā)揮其抗炎作用，可能與AIP的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。未來(lái)也許這兩種免疫抑制劑會(huì)為難治性或復(fù)發(fā)性AIP患者帶來(lái)福音，目前仍需更多臨床研究證實(shí)其有效性及可行性。

生物制劑：有研究顯示，對(duì)激素及免疫抑制劑耐藥患者應(yīng)用利妥昔單抗誘導(dǎo)后83%達(dá)到誘導(dǎo)緩解且維持治療過(guò)程中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)[23]。由此可知，利妥昔單抗是除了激素外唯一能誘導(dǎo)AIP緩解的藥物。利妥昔單抗是CD20單克隆抗體，其誘導(dǎo)緩解及維持IgG4相關(guān)疾病的作用已經(jīng)被證實(shí)[23]。它可以通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面抗原CD20消除B細(xì)胞的單克隆抗體。漿細(xì)胞表面不表達(dá)CD20，利妥昔單抗不會(huì)清除漿細(xì)胞。漿細(xì)胞分為長(zhǎng)壽及短壽型，短壽漿細(xì)胞由CD20+B細(xì)胞持續(xù)再生，短壽漿細(xì)胞與自身免疫性疾病中自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)[24]。利妥昔單抗通過(guò)降低有分泌功能的成纖維細(xì)胞的表型阻止膠原持續(xù)沉積，從而達(dá)到對(duì)IgG4-RD纖維化的干預(yù)[25]。

綜上，盡管關(guān)于AIP的臨床認(rèn)識(shí)、診斷、治療均取得了重大進(jìn)展，但仍需有更多的研究解決目前面臨的問(wèn)題，如：對(duì)不同類(lèi)型AIP的診斷經(jīng)驗(yàn)不足；缺乏免疫抑制劑及生物制劑治療難治性AIP的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)。

[1]Sarles H，Sarles JC，Muratore R，et al. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas-an autonomous pancreatic disease?[J]. Am J Dig Dis，1961，6(7)：688- 698.

[2]Kawaguchi K，Koike M，Tsuruta K，et al. Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis with cholangitis：a variant of primary sclerosing cholangitis extensively involving pancreas[J]. Hum Pathol，1991，22(4)：387- 395.

[3]Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis[J]. Dig Dis Sci，1995，40(7)：1561- 1568.

[4]Hamano H，Kawa S，Horiuchi A，et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J]. N Engl J Med，2001，344(10)：732- 738.

[5]Ectors N，Maillet B，Aerts R，et al. Non-alcoholic duct destructive chronic pancreatitis[J]. Gut，1997，41(2)：263- 268.

[6]Notohara K，Burgart LJ，Yadav D，et al. Idiopathic chronic pancreatitis with periductal lymphoplasmacytic infiltration：clinicopathologic features of 35 cases[J]. Am J Surg Pathol，2003，27(8)：1119- 1127.

[7]Chari ST，Smyrk TC，Levy MJ，et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis：the Mayo Clinic experience[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(8)：1010- 1016；quiz 934.

[8]Zamboni G，Luttges J，Capelli P，et al. Histopathological features of diagnostic and clinical relevance in autoimmune pancreatitis：a study on 53 resection specimens and 9 biopsy specimens[J]. Virchows Arch，2004，445(6)：552- 563.

[9]Sah RP，Chari ST，Pannala R，et al. Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus type 2 autoimmune pancreatitis[J]. Gastroenterology，2010，139(1)：140- 148；quiz e12-e13.

[10]Okazaki K，Kawa S，Kamisawa T，et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis：revised proposal[J]. J Gastroenterol，2006，41(7)：626- 631.

[11]Chari ST，Takahashi N，Levy MJ，et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(10)：1097- 1103.

[12]Otsuki M，Chung JB，Okazaki K，et al. Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis：consensus of the Japan-Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis[J]. J Gastroenterol，2008，43(6)：403- 408.

[13]Shimosegawa T，Chari ST，F(xiàn)rulloni L，et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis：guidelines of the International Association of Pancreatology[J]. Pancreas，2011，40(3)：352- 358.

[14]Shimosegawa T. The amendment of the Clinical Diagnostic Criteria in Japan (JPS2011) in response to the proposal of the International Consensus of Diagnostic Criteria (ICDC) for autoimmune pancreatitis[J]. Pancreas，2012，41(8)：1341- 1342.

[15]Tabata T，Kamisawa T，Kuruma S，et al. Capability and limitations of recent diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis[J]. Int J Rheumatol，2013，2013：465428.

[16]Kamisawa T，Okazaki K，Kawa S，et al. Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for Autoimmune Pancreatitis，2013 Ⅲ. Treatment and prognosis of autoimmune pancreatitis[J]. J Gastroenterol，2014，49(6)：961- 970.

[17]Hart PA，Kamisawa T，Brugge WR，et al. Long-term outcomes of autoimmune pancreatitis：a multicentre，international analysis[J]. Gut，2013，62(12)：1771- 1776.

[18]Sugimoto M，Takagi T，Suzuki R，et al. Efficacy of steroid pulse therapy for autoimmune pancreatitis type 1：a retrospective study[J]. PLoS One，2015，10(9)：e0138604.

[19]郭麗萍，陳忠義.自身免疫性胰腺炎診療研究進(jìn)展[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，(6)：447- 480.

[20]Pannala R，Chari ST. Corticosteroid treatment for autoimmune pancreatitis[J]. Gut，2009，58(11)：1438- 1439.

[21]Hart PA，Topazian MD，Witzig TE，et al. Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab：the Mayo Clinic experience[J]. Gut，2013，62(11)：1607- 1615.

[22]Schwaiger T，van den Brandt C，F(xiàn)itzner B，et al. Autoimmune pancreatitis in MRL/Mp mice is a T cell-mediated disease responsive to cyclosporine A and rapamycin treatment[J]. Gut，2014，63(3)：494- 505.

[23]Khosroshahi A，Carruthers MN，Deshpande V，et al. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease：lessons from 10 consecutive patients[J]. Medicine (Baltimore)，2012，91(1)：57- 66.

[24]Khosroshahi A，Bloch DB，Deshpande V，et al. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease[J]. Arthritis Rheum，2010，62(6)：1755- 1762.

[25]Della-Torre E，F(xiàn)eeney E，Deshpande V，et al. B-cell depletion attenuates serological biomarkers of fibrosis and myofibroblast activation in IgG4-related disease[J]. Ann Rheum Dis，2015，74(12)：2236- 2243.

Autoimmune Pancreatitis：Typing，Diagnosis，and Treatment

ZHAO Yi-xiao，Lü Hong

Department of Gastroenterology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Lü Hong Tel：010- 69158734，E-mail：honglv2006@hotmail.com

Autoimmune pancreatitis (AIP)，a special type of chronic pancreatitis，is autoimmune-mediated and can be accompanied by swelling of the pancreas and irregular stenosis of the pancreatic duct. The main pathological features are fibrosis of pancreatic duct with IgG4-positive lymphoplasmacytic infiltration. Different typing methods of AIP can have differerent disease conditions. This paper reviews the history，clinical presentation，diagnostic criteria，and treatment of different AIP types to provide a new basis for the diagnosis and treatment.

autoimmune pancreatitis；types；advances in diagnosis and treatment

呂 紅 電話(huà)：010- 69158734，電子郵件：honglv2006@hotmail.com

R576

A

1000- 503X(2016)06- 0731- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.018

2016- 07- 15)