周 迎，趙維綱

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730

·綜 述·

全胰腺切除術(shù)后患者血糖特點、并發(fā)癥及治療的研究進展

周 迎，趙維綱

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730

對于胰腺惡性腫瘤或彌漫性病變、重度慢性胰腺炎患者，目前臨床主要采用全胰腺切除術(shù)進行治療，此類人群術(shù)后出現(xiàn)胰源性糖尿病，血糖波動大，易出現(xiàn)反復(fù)低血糖。術(shù)后并發(fā)癥與血糖水平密切相關(guān)，因而良好的血糖控制對于提高患者生存率至關(guān)重要。既往對全胰腺切除術(shù)后患者的血糖情況，我國僅有少數(shù)或個案報道。本文主要闡述全胰腺切除術(shù)后患者的血糖特點、相關(guān)并發(fā)癥及治療的研究進展。

全胰腺切除術(shù)；胰腺手術(shù)；胰源性糖尿病；血糖控制；術(shù)后并發(fā)癥

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：726-730

1935年，Whipple醫(yī)生第1次描述“部分胰腺十二指腸切除術(shù)”，主要用于治療惡性胰頭癌。1944年第1例“全胰腺切除術(shù)”由Priestly醫(yī)生完成[1]。70年代后，由于考慮到部分胰腺切除胰瘺的副作用、擴大淋巴結(jié)清掃的可能受益，“全胰腺切除術(shù)”得以流行。該術(shù)式主要用于彌漫性胰腺實質(zhì)性疾病、偶發(fā)或家族性胰腺癌、伴惡性傾向，多中心或廣泛浸潤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(胰島細胞瘤等)、壺腹癌、壺腹周圍癌及慢性胰腺炎中晚期疼痛難以忍受患者等[2]。全胰腺切除術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)胰源性糖尿病。對于全胰腺切除術(shù)后患者血糖情況，我國僅有少數(shù)或個案報道。本文主要綜述全胰腺切除術(shù)后患者的血糖特點、并發(fā)癥及相關(guān)治療的研究進展。

文獻檢索與篩查

分別以“Total pancreatectomy”、“Pancreatic surgery”、“Postoperative complications”、“Glycemic Control”、“Pancreatic diabetes”、“Continuous glucose monitoring”、“全胰腺切除術(shù)”、“連續(xù)血糖監(jiān)測”、“人工胰島”、“胰源性糖尿病”為檢索詞，在PubMed、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫檢索， 排除不同數(shù)據(jù)庫中重復(fù)和無關(guān)文獻，通過閱讀題目、摘要進行初步入選篩查，通過閱讀全文進行再篩查，共獲得近5年文獻17篇，近5～10年文獻5篇，近10年以上文獻10篇。對文獻進行評價，其中SCI收錄期刊影響因子≥2.0者27篇(占82%)，影響因子<2.0者2篇(占6%)，非SCI收錄期刊4篇(占12%)。

全胰腺切除術(shù)患者血糖特點

胰源性糖尿病為“特殊類型糖尿病”中的一個亞型，2010年美國糖尿病協(xié)會將其單獨分類為3C型糖尿病[3]。本病指既往無糖尿病史，由于先天性或獲得性胰腺疾病所導(dǎo)致的糖代謝異常并達到糖尿病診斷標準的一類疾病(符合1999年國際衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準：出現(xiàn)糖尿病癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L；或空腹血糖≥7.0 mmol/L；或糖耐量試驗中服糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L)。胰源性糖尿病病因較多，全胰腺切除術(shù)引起的胰源性糖尿病具有其獨特性。既往研究提示25%全胰腺切除術(shù)后患者血糖波動大、難控制，可出現(xiàn)階段性的高低血糖交替，主要發(fā)生在圍術(shù)期及胃腸功能尚未恢復(fù)時[4]。圍術(shù)期以高血糖為主，渡過手術(shù)應(yīng)激期、脫離腸外營養(yǎng)后以反復(fù)發(fā)生低血糖為主[4]。Okabayashi等[5]研究提示在應(yīng)用極大劑量胰島素的情況下(107～300 IU/日)，術(shù)后4～6 h血糖仍可升至11.1 mmol/L，持續(xù)18 h左右，逐漸降至8.3 mmol/L。周迎等[6]回顧32年行全胰腺切除術(shù)的21例患者，血糖最高29.06 mmol/L，最低1.52 mmol/L，67%患者出院前平均1個月內(nèi)發(fā)生13次低血糖；Roberts等[7]研究提示72%全胰腺切除術(shù)患者術(shù)后隨訪1年內(nèi)平均每月發(fā)生14次低血糖；Epelboym等[8]研究顯示全胰腺切除術(shù)后隨訪9個月患者平均每月發(fā)生低血糖16次，與部分切除術(shù)患者(僅為2次)相比明顯增多，但長期隨訪(通常2年以上)，全胰腺切除術(shù)患者血糖總體控制較好，低血糖仍有發(fā)生，但頻率較前減少。Landoni等[9]一項隨訪10年的研究提示在胰島素用量很小的情況下(日需求量30.5 IU，即0.48 U/kg)，88%患者可達正常糖化血紅蛋白水平，平均1個月內(nèi)發(fā)生4次低血糖；Dresler等[10]研究提示術(shù)后隨訪(53±8)個月患者空腹血糖 (8.0±1.1) mmol/L，全天血糖(10.9±1.4) mmol/L，僅1例患者偶有低血糖發(fā)生(血糖≤2.8 mmol/L)。

胰源性糖尿病血糖波動機制

高血糖機制 主要包括：(1)胰腺β細胞缺乏，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏；(2)胃腸道激素分泌紊亂：全胰腺切除術(shù)除切除胰腺外，還包括十二指腸、膽囊、遠端膽道、遠端胃切除，胃腸道通路改造[2]，可造成胰多肽減少。胰多肽是一種由42個氨基酸組成的多肽，由位于胰頭和胰腺鉤突的胰島PP細胞產(chǎn)生，胰多肽合成減少可使肝臟胰島素受體下調(diào)，肝臟葡萄糖合成輸出不受抑制，產(chǎn)生肝源性胰島素抵抗[1]；(3)手術(shù)應(yīng)激：圍術(shù)期手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、疼痛及緊張焦慮的情緒會使機體產(chǎn)生強烈的應(yīng)激反應(yīng)，分泌大量的胰島素拮抗激素(腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、生長激素、胰高血糖素等)和各種炎癥細胞因子。應(yīng)激也使機體的分解代謝速度加快，在胰島素拮抗激素占主導(dǎo)地位的應(yīng)激狀態(tài)下，糖異生、糖原分解、蛋白質(zhì)分解、脂肪分解以及酮體生成等反應(yīng)顯著加強[11]，干擾肝糖原代謝、免疫功能，增加炎癥蛋白釋放、氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮細胞[12]；(4)過量營養(yǎng)物質(zhì)補充：觀察患者術(shù)后飲食狀態(tài)，全腸外營養(yǎng)通常需數(shù)月，后逐漸過渡至高能量(167～209 KJ/kg，10 460～20 920 KJ/d)、大量維生素及鈣劑、不含乳糖、多次加餐、低滲配方營養(yǎng)液膳食；因而攝入較多，通常此類患者每日進食至少6餐[10]。

低血糖機制 主要包括：(1)胃腸道功能恢復(fù)較慢：由于胃腸道通路改路，大部分患者術(shù)后3～12個月出現(xiàn)水樣瀉，雖體重可逐漸恢復(fù)至較好水平，但能量吸收少，血糖升高程度與胰島素注射劑量不平行[10]；(2)胃腸道激素分泌紊亂：由于遠端胃和十二指腸切除，營養(yǎng)物質(zhì)直接進入小腸，抑胃肽分泌減少，胰高糖素樣肽1分泌增多[13]，導(dǎo)致胃腸蠕動加快，血糖吸收速度與外源性胰島素作用時間不匹配；(3)外分泌功能嚴重受損：盡管此類患者每日應(yīng)用大量胰酶及質(zhì)子泵抑制劑，但仍可有持續(xù)性中等程度脂肪瀉[10]，胃腸道消化吸收脂肪、蛋白質(zhì)類物質(zhì)差；(4)胰腺α細胞缺乏：導(dǎo)致胰高血糖素絕對缺乏；(5)輸入過量外源性胰島素；(6)胰島素敏感性增加：術(shù)后患者長時間禁食，大多脂肪含量明顯下降；外周胰島素結(jié)合部位數(shù)量增多，血漿胰島素清除率顯著提升，導(dǎo)致胰島素敏感性明顯增加[12]。

相關(guān)并發(fā)癥

圍術(shù)期并發(fā)癥 胰腺手術(shù)創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長、腫瘤本身及阻塞性黃疸即可對機體造成巨大影響。術(shù)后并發(fā)癥主要包括感染(膿毒癥、感染性休克)、出血、急性腎功能衰竭、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、心源性休克、心肌梗死、呼吸衰竭(正壓通氣>48 h、無法脫機)等[14]。既往研究表明當靜脈血糖為11.1 mmol/L時，可引起多核白細胞功能下降(抗菌能力、釋放化學(xué)毒素、吞噬能力)，靜脈血糖>11.1 mmol/L可增加術(shù)后感染風(fēng)險[15]。對于全胰腺切除術(shù)患者，手術(shù)需同時切除脾，因而出現(xiàn)暴發(fā)性膿毒血癥的風(fēng)險更高。術(shù)后高血糖較常見，但此類患者術(shù)后早期輕度的持續(xù)高血糖(>7.8 mmol/L)即可產(chǎn)生各種嚴重的術(shù)后并發(fā)癥(OR=2.9)[16]。Roberts等[7]對24年123例全胰腺切除術(shù)患者進行至少12個月的隨訪，其中24%的患者因膿毒癥或術(shù)后并發(fā)癥死亡。劉占兵等[17]回顧性分析412例胰腺切除術(shù)患者，研究表明術(shù)后空腹血糖>8.3 mmol/L的患者死亡率、術(shù)后出血、感染等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率分別為23.7%、9.7%、15.1%，顯著高于術(shù)后空腹血糖≤8.3 mmol/L的患者(分別為11.9%、4.0%、6.6%)。

急性并發(fā)癥 Landoni等[9]隨訪10年全胰腺切除術(shù)后患者，無人因糖尿病酮癥酸中毒入院。Watanabe等[18]研究提示僅有2%患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。原因可能為，由于全胰腺切除術(shù)后體內(nèi)缺乏胰高血糖素，脂肪分解減少，酮體生成減少；且此類患者大多營養(yǎng)不良、脂肪儲備較少，當體內(nèi)胰島素絕對或相對不足時，可供分解的脂肪少，因此較少發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒[2]。

慢性并發(fā)癥

微血管并發(fā)癥：既往研究隨訪時間為1～10年，因而可能不能全面反映遠期并發(fā)癥情況，但就目前多數(shù)文獻提示因長期血糖控制較好，微血管并發(fā)癥發(fā)病率較低，與典型1型糖尿病、胰源性糖尿病(慢性胰腺炎等繼發(fā))不同。但也有個別文獻顯示與1型糖尿病無差異[7]。(1)神經(jīng)病變：包括自主神經(jīng)病變及周圍神經(jīng)病變。由于此類人群反復(fù)出現(xiàn)的高低血糖交替現(xiàn)象僅為階段性，極少數(shù)患者出現(xiàn)有癥狀的神經(jīng)病變[10]。(2)視網(wǎng)膜病變：典型胰源性糖尿病患者的背景期視網(wǎng)膜病變情況與1型糖尿病類似[19]，但胰腺切除術(shù)后患者僅有1/3出現(xiàn)輕度背景期視網(wǎng)膜病變，與繼發(fā)糖尿病病程有關(guān)，可隨病程延長進展，較1型糖尿病患者速度明顯減慢[20]。(3)腎臟病變：典型的胰源性糖尿病患者微量蛋白尿、腎小球超濾發(fā)生情況與1型糖尿病患者相似，糖尿病腎小球硬化僅有個案報道，無終末期糖尿病腎病報道[21]。但全胰腺切除患者僅有少數(shù)因心血管并發(fā)癥或膿毒癥出現(xiàn)慢性腎功能不全，多數(shù)患者腎功能正常，且無蛋白尿[10]。

大血管并發(fā)癥：由于外分泌功能障礙，此類人群膽固醇水平低、熱量攝入不足，因而考慮目前暫無相關(guān)大血管并發(fā)癥的證據(jù)[22]。

治療的研究進展

Eshuis等[16]推薦對胰腺切除患者，圍術(shù)期血糖低于目標范圍(7.8 mmol/L)，以減少術(shù)后并發(fā)癥。臨床廣泛應(yīng)用胰島素，除可有效迅速降糖外，亦是重要的抗炎、抗氧化因子。我國圍術(shù)期主要采用靜脈輸液同時泵入胰島素，通過監(jiān)測指血血糖，每3～4小時調(diào)節(jié)胰島素輸入量，但血糖控制不佳，研究觀察隨機血糖>8.3 mmol/L的患者占45%[17]。 Okabayashi等[5]研究提示在重癥監(jiān)護室應(yīng)用閉環(huán)胰島素泵(人工胰島-STG22，日本東京NIKKISO公司生產(chǎn))，術(shù)后6 h內(nèi)血糖可降至目標范圍(4.4～6.1 mmol/L)，與常規(guī)強化皮下胰島素治療進行對比，更能有效改善血糖。脫離腸外營養(yǎng)后我國主要采用小劑量四針強化胰島素皮下注射降糖治療(三餐前短效或速效胰島素，睡前長效胰島素，每日總劑量約為正常人所需一半以下)[17]，但仍不能避免低血糖發(fā)生。治療上不建議使用二甲雙胍，因此類藥物抑制肝臟糖異生，可增加外周組織糖分解，造成低血糖。國外近10年主要采用的診治方法及進展：(1)部分患者餐前可進食單糖或延緩胰島素注射[23]；(2)胰高血糖素：應(yīng)用生理劑量胰高血糖素，與一定劑量胰島素相配合，可增加氨基酸和脂肪糖異生及碳水化合物的利用，有效減少低血糖發(fā)生[7]。當發(fā)生低血糖時，推薦肌注一定劑量胰高血糖素[24]；(3)胰多肽：通過增加肝糖原合成相關(guān)酶的敏感性，以減少胰島素需求[13]；(4)連續(xù)血糖監(jiān)測： 該儀器由皮下插入電極，感受葡萄糖氧化分解的酶解變化(通過組織液葡萄糖-氧化酶感應(yīng)器等)，監(jiān)測組織液中的葡萄糖濃度。但由于組織液和血液中葡萄糖水平有5～15 min的延遲，需要通過多次指血血糖(如三餐前血糖)、同時使用多個感應(yīng)器進行校正[25]。連續(xù)血糖監(jiān)測可通過設(shè)置低血糖報警閾值，及時發(fā)現(xiàn)低血糖，以進行干預(yù)[14]；(5)閉環(huán)胰島素泵：又稱人工胰島，由皮下胰島素泵、連續(xù)血糖監(jiān)測、計算控制程序等組成。根據(jù)血糖情況，通過各種不同的計算控制程序智能調(diào)整胰島素泵速，目前已進行近10年的試驗研究[26]。Hanazaki等[27]研究納入305例圍術(shù)期患者，通過閉環(huán)胰島素泵(STG- 22計算控制程序)控制血糖，其中胰腺切除患者67例，術(shù)中、術(shù)后、圍術(shù)期平均血糖分別為5.17、5.61和5.39 mmol/L，血糖達標率分別為94%、88%、91%；無患者出現(xiàn)低血糖(<2.2 mmol/L或3.9 mmol/L)，所有患者的血糖控制均較平穩(wěn)。

預(yù)后及展望

全胰腺切除患者病因復(fù)雜，因而預(yù)后差異較大。Roberts等[7]回顧24年進行全胰腺切除術(shù)的123例患者，術(shù)后平均生存期為2年，死亡率高達71.5%，死因中惡性病變(癌癥)復(fù)發(fā)者占53.4%，嚴重的圍術(shù)期并發(fā)癥(如膿毒癥、胃腸道出血、急性腎功能衰竭、肺栓塞、呼吸衰竭、心源性休克等)占34%。對于長期隨訪的患者，多為良性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤、慢性胰腺炎等[2]，晚期死亡半數(shù)為嚴重低血糖[28]。因此，除不可控的惡性侵襲性病變外，圍術(shù)期并發(fā)癥及長期的血糖控制在患者預(yù)后中占有重要地位。但良惡性病因?qū)颊唛L期的血糖控制并無差異，而不同的良性病因，因病灶均在胰腺，全部切除胰腺后亦對血糖控制無差異，平均糖化血紅蛋白可達6.5%[7]。近年很多醫(yī)療中心建議在運動后、駕駛中監(jiān)測指血血糖以加強血糖管理[14]。隨著患者對疾病的認知、診治依從性提高、每日血糖監(jiān)測的加強(包括連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng))、定期就診糖尿病中心進行隨訪，此類胰源性糖尿病的血糖穩(wěn)定性、低血糖發(fā)生情況均較過去明顯改善[14]。2013年Roberts等[7]分析術(shù)后長期生存的患者(平均隨訪8.7年)，無人直接死于低血糖。Watanabe等[18]對1990至2013年全胰腺切除術(shù)患者進行統(tǒng)計，由于加強了圍術(shù)期治療，尤其是強化血糖控制以減少感染風(fēng)險，術(shù)后2年內(nèi)死亡率降至44%，3年生存率64%，5年生存率48%，年齡之間無差異。

技術(shù)前沿方面，國內(nèi)尚未引進胰高血糖素、胰多肽等治療方案，有待進一步探索。國外已開始對部分此類患者進行臨床試驗階段的自體胰島細胞移植(通過肝門靜脈輸注或?qū)堄嘁葝u移植至腹腔)，此治療手段為全胰腺切除術(shù)患者的并發(fā)癥控制及預(yù)后擴建了新的平臺[29]。主要應(yīng)用于慢性胰腺炎(占86%)及嚴重胰腺手術(shù)并發(fā)癥患者、廣泛遠端胰腺切除、殘存胰腺有高危因素者(胰瘺等)[30]。術(shù)后大部分患者可脫離胰島素治療，血糖平穩(wěn)[31]。但禁用于多中心胰腺腫瘤、彌漫性胰腺實質(zhì)性疾病、惡性胰腺腫瘤殘留病灶、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤等[32]。因而，尚不能使大多數(shù)患者收益，仍有待進一步探索。此外，閉環(huán)胰島素泵的研究持續(xù)進展，2015年，Thabit等[33]首次在自由家庭生活環(huán)境(未限制飲食、運動、旅行等，非遠程、密切監(jiān)測情況下)，對持續(xù)佩戴12周閉環(huán)胰島素泵的成年1型糖尿病患者進行觀察，提示可有效控制血糖，日后該智能控制系統(tǒng)有望應(yīng)用于全胰腺切除術(shù)患者，加強血糖控制。

綜上，全胰腺切除術(shù)后患者出現(xiàn)胰源性糖尿病，血糖短期內(nèi)波動大、難控制，后可維持在相對穩(wěn)定水平，但仍有低血糖發(fā)生。良好的血糖控制對減少并發(fā)癥、提高生存率及生活質(zhì)量至關(guān)重要，未來有望通過連續(xù)血糖監(jiān)測、閉環(huán)胰島素泵、自體胰島細胞移植等多種方法進行操控。

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Advances in Glycemic Characteristics， Complications， and Treatment forPatients Undergoing Total Pancreatectomy

ZHOU Ying， ZHAO Wei-gang

Department of Endocrinology， PUMC Hospital， CAMS and PUMC， Beijing 100730， China

ZHAO Wei-gang Tel： 010- 69151569， E-mail： xiehezhaoweigang@163.com

Total pancreatectomy has been mainly used to treat malignant diseases of the pancreas， di-ffuse ductal involvement， and severe chronic pancreatitis. Patients may develop pancreatic diabetes after the surgery， in whom the glucose levels fluctuate widely and are hard to control， which increases the incidence of recurrent hypoglycemia. Postoperative complications are closely associated with the glucose levels. Thus， tighter glycemic management is essential for increasing the survival of these patients. Few cases have been discribed in China. In this article， we reviewed the blood glucose features， peri- and post-operative complications， and clinical treatment for patients undergoing total pancreatectomy.

total pancreatectomy； pancreatic surgery； pancreatic diabetes； glycemic control； postoperative complications

趙維綱 電話：010- 69151569，電子郵件：xiehezhaoweigang@163.com

R58

A

1000- 503X(2016)06- 0726- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.017

2016- 06- 16)