王宇陽(yáng) 徐 梅? 秦亞瑋 劉丹彤

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇 徐州 221006；2.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 江蘇 徐州 221004）

化療相關(guān)性惡心嘔吐（CINV）或術(shù)后惡心嘔吐（PONV）是癌癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥。5-羥色胺3受體拮抗藥可通過(guò)選擇性拮抗外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺3的受體發(fā)揮強(qiáng)效止吐的作用[1]。鹽酸昂丹司瓊是較早應(yīng)用于臨床的高選擇性5-羥色胺3受體拮抗藥之一。此藥不會(huì)引起錐體外系反應(yīng)、過(guò)度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療CINV及PONV。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素類藥物地塞米松具有增強(qiáng)5-HT3RAS對(duì)5-HT3R敏感性的作用。將地塞米松與昂丹司瓊聯(lián)合起來(lái)治療CINV及PONV能取得更優(yōu)的止吐作用。喹諾酮類藥物左氧氟沙星是臨床上治療感染性疾病的常用藥物。在接受手術(shù)治療的癌癥患者發(fā)生術(shù)后嘔吐和感染后可聯(lián)用左氧氟沙星與昂丹司瓊對(duì)其進(jìn)行治療。但臨床研究證實(shí)，將地塞米松或左氧氟沙星與昂丹司瓊配伍后制成的藥液均具有不穩(wěn)定性，可能導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。在本次研究中，筆者分別考察將鹽酸昂丹司瓊注射液與地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星注射液在濃度為0.9%的NS注射液中配伍的穩(wěn)定性。

1 儀器與試劑

Intersil ODS-3 C18高效液相色譜儀，Phenomenex-C18高效液相色譜儀，MS304S型精密分析天平，ZKT-18F型真空脫氣儀，PHS-3C型精密pH計(jì)，ZWF-J6型注射液微粒分析儀，凈化工作臺(tái)，鹽酸昂丹司瓊注射液，鹽酸昂丹司瓊對(duì)照品，地塞米松磷酸鈉注射液，地塞米松磷酸鈉對(duì)照品，鹽酸左氧氟沙星注射液，鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品，濃度為0.9%的氯化鈉注射液，甲醇（色譜純），甲酸（分析純）。L-苯丙氨酸、硫酸銅、三乙胺、磷酸、磷酸二氫鉀的純度均為分析純。水為新制的注射用水。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 配伍液的配制方法 在室溫（25±1℃）、不避光的條件下，將2支鹽酸昂丹司瓊注射液（4ml：8mg）注入到含有20ml濃度為0.9%NS的一次性鎮(zhèn)痛泵輸液袋中混勻，用滅菌注射用水將2支5mg的地塞米松磷酸鈉復(fù)溶后注入上述的鹽酸昂丹司瓊輸液袋中混勻。另取1支鹽酸昂丹司瓊注射液注入到含100ml 濃度為0.9%NS的一次性鎮(zhèn)痛泵輸液袋中混勻。將1支鹽酸左氧氟沙星注射液（2ml：0.1g）注入上述的輸液袋中混勻，即得到質(zhì)量濃度為0.8mg/ml的鹽酸昂丹司瓊與質(zhì)量濃度為0.5mg/ml的地塞米松磷酸鈉的配伍液（A配伍液）、質(zhì)量濃度為80μg/ml的鹽酸昂丹司瓊與質(zhì)量濃度為1 mg/ml鹽酸左氧氟沙星的配伍液（B配伍液）。平行配制A配伍液與B配伍液各3份（n=3）。

2.2 含量測(cè)定方法

2.2.1 色譜條件 采用高效液相色譜法分別測(cè)定A、B配伍液中鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉及鹽酸左氧氟沙星的含量。對(duì)配伍液A進(jìn)行檢測(cè)的條件是：色譜柱：Intersil ODS-3 C18（150mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（甲酸調(diào)節(jié)pH為7.4）（65：35），柱溫：25℃，流速：0.8ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：240nm，進(jìn)樣量：20μl。對(duì)配伍液B進(jìn)行檢測(cè)的條件是：色譜柱：Phenomenex-C18（250mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相：甲醇 -手性溶液（0.132%L-苯丙氨酸、0.1%硫酸銅、0.5%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）（15：85），柱溫：30℃，流速：1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：293nm，進(jìn)樣量：20μl。

2.2.2 對(duì)照品溶液的配制 分別取鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品各適量，用流動(dòng)相進(jìn)行溶解定容，分別配制獲得2.5mg/ml的鹽酸昂丹司瓊、2.0mg/ml的地塞米松磷酸鈉、2.5mg/ml的鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品儲(chǔ)備液備用。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密吸取“2.2.2”項(xiàng)下鹽酸昂丹司瓊對(duì)照品的儲(chǔ)備液，置于容量瓶中，加超純水稀釋定容至質(zhì)量濃度為 10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、400μg/ml、800μg/ml、1000μg/ml的一系列溶液。按照“2.2.1”項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣，以峰面積為縱坐標(biāo)，以對(duì)照品溶液的濃度為橫坐標(biāo)，求得回歸曲線方程為：鹽酸昂丹司 瓊 A=6437.7C+255.0（r=0.9994，n=6），線性范圍：10～1000μg/ml，RSD為0.45%。以同法獲得地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的線性回歸方程。地塞米松磷酸鈉的線性回歸方程為：A=5302.5C+169.9（r=0.9997，n=6），線性范圍為15～1000μg/ml，RSD為0.65%。鹽酸左氧氟沙星的線性回歸方程為：A=4472.1C+386.0（r=0.9998，n=6），線性范圍為20～1200μg/ml，RSD為0.55%。

2.2.4 回收率的測(cè)定 取適量“2.2.2”項(xiàng)下鹽酸昂丹司瓊對(duì)照品的儲(chǔ)備液，用超純水分別配制成50μg/ml、400μg/ml、900μg/ml的溶液，作為標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍內(nèi)低、中、高質(zhì)量濃度的溶液，平行配制三份。在配制樣品后立即（0 h）進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，代入回歸方程，計(jì)算樣品的含量。以同法進(jìn)行地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的回收率測(cè)定。結(jié)果顯示，鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉及鹽酸左氧氟沙星的回收率分別為98.3～102.8%、98.5～101.2%、99.7～102.6%，符合相關(guān)的要求。

2.2.5 精密度的測(cè)定 精密吸取“2.2.3”項(xiàng)下的鹽酸昂丹司瓊（20μg/ml）、地塞米松磷酸鈉（20μg/ml）和鹽酸左氧氟沙星（20μg/ml）對(duì)照品溶液各20μl，對(duì)其重復(fù)測(cè)定6次，記錄峰面積，并計(jì)算RSD。結(jié)果顯示，鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉及鹽酸左氧氟沙星的精密度分別為1.28%、1.65%及1.09%，其精密度良好。

2.2.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液的穩(wěn)定性測(cè)定 取“2.2.2”項(xiàng)下鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的對(duì)照品溶液，置于室溫下，分別于配伍后的1h、2h、5h、10h、15h、24h取樣，測(cè)定其峰面積，計(jì)算各藥物的質(zhì)量濃度，以不同時(shí)間的測(cè)定濃度與0h測(cè)定濃度的百分比表示溶液在24h內(nèi)的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星含量的RSD分別為1.36%、1.25%及0.74%。

2.3 配伍液穩(wěn)定性的考察 將A、B配伍液的輸液袋置于室溫（24℃）下，于0h、1h、3h、8h、15h、24h取樣，按照“2.2.1”項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣，記錄其峰面積，代入各標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，測(cè)定A、B配伍液中鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的濃度。于不同時(shí)間點(diǎn)取配伍液各適量，置于潔凈具塞的比色管中，以0.9%的NS做為空白對(duì)照品，觀察配伍液的外觀。同時(shí)，對(duì)A、B配伍液進(jìn)行pH和不溶性微粒的相關(guān)測(cè)定。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（χ±s）表示，以P＜0.05表示差異有顯著性意義。

3 結(jié)果

3.1 A、B配伍液中相關(guān)的藥物在配伍后的不同時(shí)間點(diǎn)其含量的變化 以A、B配伍液在配伍后0h其中相關(guān)藥物的含量為100%做為該藥物的初始濃度進(jìn)行分析，A配伍液在配伍后的24h內(nèi)，其中鹽酸昂丹司瓊的濃度降至初始濃度的87.56%，地塞米松磷酸鈉的濃度降至初始濃度的97.05%。B配伍液在配伍后的24h內(nèi)，其中鹽酸昂丹司瓊的濃度降至初始濃度的89.23%，其中鹽酸左氧氟沙星的濃度降至初始濃度的92.38%。國(guó)際藥物配伍穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，在多種藥物配伍后的24h內(nèi)，其中相關(guān)藥物的濃度大于其初始濃度的95%，說(shuō)明其具有化學(xué)穩(wěn)定性[4]。可見(jiàn)，A配伍液中的鹽酸昂丹司瓊具有化學(xué)不穩(wěn)定性，其與地塞米松磷酸鈉存在配伍禁忌。B配伍液中鹽酸昂丹司瓊和鹽酸左氧氟沙星也具有化學(xué)不穩(wěn)定性，同樣存在配伍禁忌。詳情見(jiàn)表1：

3.2 對(duì)A、B配伍液在不同時(shí)間點(diǎn)其外觀及pH值變化情況的分析 在不同時(shí)間點(diǎn)通過(guò)比色管觀察A、B配伍液的外觀是否有顏色的變化或有氣體、沉淀產(chǎn)生。用pH計(jì)測(cè)量A、B配伍液在配伍后的各時(shí)間點(diǎn)其pH值的變化情況。對(duì)每個(gè)樣本連續(xù)測(cè)定3次pH值，取平均值做為檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果顯示，當(dāng)A配伍液中的鹽酸昂丹司瓊（質(zhì)量濃度為0.8mg/ml）與地塞米松磷酸鈉（質(zhì)量濃度為0.5mg/ml）在濃度為0.9%NS的輸液袋中混合時(shí)，其交界處迅速呈現(xiàn)乳白色，繼而出現(xiàn)白色絮狀物沉淀，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)其沉淀物的顏色逐漸加深，經(jīng)振搖后不消失。當(dāng)B配伍液中的鹽酸昂丹司瓊（質(zhì)量濃度為80μg/ml）與左氧氟沙星（質(zhì)量濃度為1mg/ml）混合后立即出現(xiàn)白色渾濁物，稍后出現(xiàn)白色絮狀物，在進(jìn)行振蕩后絮狀物不消失，無(wú)氣體產(chǎn)生。在配伍后，A配伍液的pH值在4.71～5.26之間波動(dòng)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)其pH值逐漸降低，在24h內(nèi)其pH值的變化率為10.46%?？梢?jiàn)，A配伍液在配伍的24h內(nèi)其pH值不穩(wěn)定。在配伍后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，B配伍液的pH值逐漸升高，在24h內(nèi)其pH值的變化率為17.88%，可見(jiàn)其具有不穩(wěn)定性。詳情見(jiàn)表2。

表1 A、B配伍液中相關(guān)藥物在配伍后不同時(shí)間點(diǎn)含量的變化（n=3，±s）

表1 A、B配伍液中相關(guān)藥物在配伍后不同時(shí)間點(diǎn)含量的變化（n=3，±s）

組別 藥物 初始濃度（μg/ml） 與初始濃度百分比（%）1 h 3 h 8 h 15 h 24 h A 鹽酸昂丹司瓊 750.38 95.23±0.1 94.37±0.1 91.28±0.2 89.72±0.1 87.56±0.2地塞米松磷酸鈉 459.92 99.38±0.2 99.27±0.1 98.45±0.1 97.23±0.1 97.05±0.2 B 鹽酸昂丹司瓊 75.41 97.55±0.2 96.08±0.1 93.37±0.2 99.16±0.2 89.23±0.2鹽酸左氧氟沙星 892.36 98.72±0.2 97.82±0.2 96.02±0.1 95.44±0.1 92.38±0.1

表2 A、B配伍液在配伍后的不同時(shí)間點(diǎn)其外觀及pH值的變化（n=3）

3.3 對(duì)A、B配伍液中微粒數(shù)的測(cè)定 采用《中國(guó)藥典》（2015年版）附錄IXC中的不溶性微粒檢查法-光阻法檢測(cè)A、B配伍液在配伍后的0h和3h其中微粒的計(jì)數(shù)。記錄A、B配伍液中≧2μm的微粒、≧5μm的微粒、≧10μm的微粒、≧25μm微粒的計(jì)數(shù)，對(duì)同一樣品連續(xù)測(cè)定5次，取平均值做為最終的測(cè)定值。按照規(guī)定，每1ml的藥物溶液中≧10μm的微粒不可超過(guò)25粒，且≧25μm的微粒不可超過(guò)3粒，否則可判定其不合格。本次研究的結(jié)果顯示，A、B配伍液在配伍后的3h內(nèi)其中微粒的計(jì)數(shù)均有所升高，均屬于不合格的藥物溶液。詳情見(jiàn)表3。

表3 對(duì)A、B配伍液中微粒數(shù)的測(cè)定（個(gè)/ml，n=5）

4 討論

對(duì)癌癥患者進(jìn)行化療及放射治療能促進(jìn)其小腸內(nèi)5-羥色胺（5-HT）的釋放。5-HT可作用于5-HT3R，激活迷走神經(jīng)的傳入支，引起嘔吐反射。迷走神經(jīng)傳入支的激動(dòng)又可引起第四腦室底部Postrema 區(qū)5-HT的釋放，加強(qiáng)嘔吐中樞的功能。鹽酸昂丹司瓊可通過(guò)阻斷外周和中樞神經(jīng)的5-HT3受體發(fā)揮預(yù)防惡心、嘔吐的作用[5]。地塞米松磷酸鈉抑制嘔吐的機(jī)制可能是：此藥可抑制人體內(nèi)前列腺素的合成，消除色氨酸前體，降低化學(xué)感受誘發(fā)區(qū)（CTZ）中5-HT3的含量，穩(wěn)定CTZ的細(xì)胞膜，控制腸道內(nèi)5-HT3的含量，促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放，改變血-腦脊液屏障對(duì)白蛋白的通透性，降低大腦極后區(qū)催吐感受區(qū)中5-HT3的含量，進(jìn)而可發(fā)揮抑制嘔吐的作用。聯(lián)合應(yīng)用地塞米松磷酸鈉與鹽酸昂丹司瓊可增強(qiáng)5-HT3R對(duì)昂丹司瓊的敏感性，而且地塞米松磷酸鈉較長(zhǎng)的半衰期可彌補(bǔ)鹽酸昂丹司瓊作用時(shí)間短的缺陷[2]。鹽酸昂丹司瓊注射液的單次常用量為4～32mg。在聯(lián)用地塞米松磷酸鈉與鹽酸昂丹司瓊治療CINV時(shí)，地塞米松磷酸鈉的常用量為4～20 mg[3]。

在臨床用藥的過(guò)程中，藥物的穩(wěn)定性會(huì)直接影響到其有效性與安全性。為患者輸注澄明度不合格的藥液可使其發(fā)生靜脈炎、肉芽腫、肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全等不良反應(yīng)。

本次研究的結(jié)果顯示，鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉、左氧氟沙星均具有配伍禁忌。將鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉或左氧氟沙星配伍使用時(shí)，配伍液中鹽酸昂丹司瓊的濃度可顯著降低。導(dǎo)致這一情況的原因可能是：聚氯乙烯（PVC）輸液袋具有吸附鹽酸昂丹司瓊的作用，或配伍液發(fā)生理化性質(zhì)的改變。雷凱的研究結(jié)果顯示，在將較低質(zhì)量濃度的鹽酸昂丹司瓊（質(zhì)量濃度為0.08 mg/ml）和地塞米松磷酸鈉（質(zhì)量濃度為0.1 mg/ml或0.2 mg/ml）配伍時(shí)，在24 h 內(nèi)其配伍的相容性較高[4]。國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)對(duì)于將鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉配伍使用是否會(huì)使其發(fā)生相互作用尚無(wú)一致的結(jié)論。這可能是因不同的制藥廠家生產(chǎn)這兩種藥物的工藝及輔料不同所致。在臨床用藥的過(guò)程中，醫(yī)師、藥師及護(hù)士都要全面了解為患者進(jìn)行用藥治療時(shí)可影響其所用藥物穩(wěn)定性的因素，在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下謹(jǐn)慎地把好藥物配伍的關(guān)卡，不聯(lián)用存在配伍禁忌的藥物，并加強(qiáng)用藥巡視（尤其應(yīng)警惕個(gè)別藥物可引起的遲發(fā)性反應(yīng)）。筆者建議，在為患者聯(lián)用鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉或鹽酸左氧氟沙星時(shí)，不要在同一靜脈通路中使用三通管同時(shí)為其輸注兩種藥物。我們應(yīng)在使用茂非滴管為患者輸注鹽酸昂丹司瓊后，用20ml濃度為0.9%的 NS注射液或濃度為5%的葡萄糖注射液沖管，然后為其滴注地塞米松磷酸鈉或鹽酸左氧氟沙星（或在為其靜脈注射兩種藥物的間期為其輸注少量濃度為0.9%的 NS注射液或濃度為5%的葡萄糖注射液），以免這兩種藥物因直接接觸而引起不良反應(yīng)[5]。在為患者聯(lián)用鹽酸昂丹司瓊注射液與地塞米松磷酸鈉或鹽酸左氧氟沙星時(shí)若其已出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即為其更換輸液器，加強(qiáng)對(duì)其用藥反應(yīng)的觀察，并耐心地為其做好病情解釋和安撫工作。

[1] 余勇軍，紀(jì)木火. 地塞米松聯(lián)合昂丹司瓊預(yù)防腹腔鏡膽囊切除術(shù)后惡心嘔吐的療效觀察[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，3l（7）：1072-1073.

[2] 韓清波，羅峰. 地塞米松注射液與昂丹司瓊注射液存在配伍禁忌[J]. 中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2011，27（9）：33.

[3] 紀(jì)春青. 地塞米松磷酸鈉注射液與鹽酸昂丹司瓊注射液存在配伍禁忌[J]. 中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2012，7（3）：274.

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