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抗凝藥比伐盧定臨床應(yīng)用研究進展

馮俠俠1，朱蓓德1，許向東2，孟擁軍1，王櫻華1

(1.上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201800；2.上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201800)

[摘要]比伐盧定(bivalirudin)作為一種新型凝血酶抑制劑，具有抗凝效果的可預(yù)測性、不誘導(dǎo)血小板減少等優(yōu)勢。本文收集整理了比伐盧定在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)、頸動脈支架、球囊主動脈瓣成形術(shù)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少、體外膜肺氧合等領(lǐng)域的最新研究近況，深入分析了其在臨床應(yīng)用方面的不足，為比伐盧定在使用中的安全性及療效提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]比伐盧定；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)；球囊主動脈瓣成形術(shù)；血小板減少，肝素誘導(dǎo)；體外膜肺氧合；綜述

[中圖分類號]R972[文獻標志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150101

基金項目上海醫(yī)院藥學科研基金-臨床藥學課題支持重點(2013-YY-02-14)

作者簡介馮俠俠(男)，主管藥師.

[收稿日期]2014-05-06

Research advances in clinical applications of anticoagulant drug bivalirudin

FENG XiaXia1，ZHU BeiDe1，XU XiangDong2，MENG YongJun1，WANG YingHua1(1.Department of Pharmacy, Central Hospital of Shanghai Jiading District, Shanghai 201800,China; 2.Department of Cardiovasology, Central Hospital of Shanghai Jiading District, Shanghai 201800,China)

ABSTRACT[]Bivalirudin is a new thrombin inhibitor with the advantages of predicting anticoagulant effect, but without the tendency to induce thrombocytopenia. This paper collected and summarized recent research progress in percutaneous coronary intervention, carotid artery stenting, balloon aortic valvuloplasty, heparin-induced thrombocytopenia, extracorporeal membrane oxygenation, etc, further analyzed the disadvantages in its clinical application, so as to provide theoretical evidence for the safety and efficacy of the new drug.

[KEY WORDS]bivalirudin; percutaneous coronary intervention; balloon aortic valvuloplasty; thrombocytopenia,heparin-induced; extracorporeal membrane oxygenation; review

[Pharm Care Res，2015，15(1): 1-5]

E-mail: fxx126@163.com

比伐盧定(bivalirudin)是一種新型抗凝藥，為20個氨基酸組成的多肽，其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，但比水蛭素有更大的治療窗。該藥于2000年經(jīng)美國FDA批準上市，初期僅作為肝素過敏或抵抗情況下的抗凝選項，但憑借對凝血酶有直接和可逆的抑制作用以及相對較低的出血率，逐步成為心導(dǎo)管實驗室首選的抗凝劑，在國外已被廣泛應(yīng)用，并逐步嘗試用于其他領(lǐng)域。但由于比伐盧定缺乏相應(yīng)的拮抗劑、價格較高、可能會引起血栓再形成的風險，在實際的臨床使用過程中存在一定的阻力?，F(xiàn)就比伐盧定最新的臨床試驗以及今后的研究展望作一綜述。

1藥理學特點

多年來，栓塞性疾病使用最廣泛的抗凝劑是普通肝素(unfractionated heparin，UFH)。UFH為帶負電荷的黏多糖的硫酸酯，主要通過間接結(jié)合抗凝血酶，滅活凝血因子，防止血凝塊產(chǎn)生。但UFH存在一些局限性。首先，UFH的半衰期為60～90 min，呈非線性藥動學，在臨床使用時的劑量不明確，需頻繁監(jiān)測凝血指標。其次，UFH容易被血漿蛋白和后循環(huán)血小板第Ⅳ因子抵抗[1]，如果加大UFH的劑量來克服局部的抵抗，可能會導(dǎo)致額外的出血風險[2]。因此，非線性的藥動學和非特定血漿蛋白對UFH的約束力，使UFH的抗凝血反應(yīng)不可預(yù)測，且伴有一定的出血傾向[3]。而且部分使用UFH的病人會出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，其發(fā)生率為1%～5%，死亡率高達50%[1,4]。

新型的人工合成的可逆性直接凝血酶抑制劑比伐盧定，通過與血循環(huán)或血栓凝血酶催化位點和陰離子結(jié)合位點發(fā)生特異性結(jié)合，直接地抑制凝血酶的活性，從而產(chǎn)生抗凝作用。與UFH不同，比伐盧定不需要血漿蛋白的結(jié)合，不需要抗凝血酶Ⅲ的激活，并且沒有已知的天然抑制劑如血小板第Ⅳ因子的抵抗。其抗凝作用短暫，呈線性藥動學，開始0.75 mg/kg靜脈推注，再以1.75 mg·kg-1·h-1維持輸液后，大約于輸液停止后1 h返回到基線，抗凝效果可以預(yù)測，無需經(jīng)常調(diào)整劑量[5]。而且比伐盧定的抗凝作用為劑量依賴，如標記的凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間和凝血時間，隨著劑量的增加成線性增長[1]。另一個比伐盧定超越UFH的主要的安全優(yōu)勢是比伐盧定沒有HIT的風險。近年來，許多研究已從不同方向證明比伐盧定在抗凝及安全性方面的顯著優(yōu)勢。

2臨床應(yīng)用研究進展

2.1經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)至今，國外對比伐盧定的研究集中在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)的病人，經(jīng)過多項大型臨床試驗，比伐盧定在ACS病人行PCI中的療效及安全性已得到了充分的評價。多國的指南均已將比伐盧定的證據(jù)級別提高至Ⅰ類推薦B類證據(jù)，而UFH為Ⅰ類推薦C類證據(jù)。

早先一項隨機、開放標簽的ACUITY研究，入選17個國家共13819例擬行急診或早期PCI治療的ACS病人，隨機分為比伐盧定+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors，GPI)組、單用比伐盧定組、UFH+GPI組。隨訪一年顯示：三組之間缺血事件、全因死亡、心肌梗死、未計劃血運再重建和凈臨床不良事件的發(fā)生率相當，比伐盧定單藥組嚴重出血危險性下降了47%(P=0.001)[6]。雖然ACUITY試驗研究了中度至高危的ACS病人, 但大約70%的病人并沒有發(fā)生過嚴重的心肌梗死，超過60%的病人沒有經(jīng)過 PCI，缺乏針對高危 ACS 病人的研究。大型雙盲ISAR-REACT-3研究收納了4570例穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛病人，隨機給予比伐盧定或UFH，主要終點無顯著差異，比伐盧定組30 d嚴重及輕度出血的發(fā)生率顯著較低[(3.1%vs4.6%，P=0.008)和(6.8%vs9.9%，P=0.000 1)][7]。

ISAR-REACT-4試驗隨機抽取1721例高危非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)病人，分為UFH+阿昔單抗以及比伐盧定組，主要的復(fù)合終點無顯著差異，大出血率比伐盧定組為2.6%，低于UFH+阿西單抗組的4.6%[8]。其亞組首次探討檢測該類病人血小板功能預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)比伐盧定組中，氯吡格雷治療時血小板反應(yīng)性高的病人主要終點發(fā)生率為22%，而血小板反應(yīng)性低的病人僅為5%(P<0.000 1)，對于隨機接受UFH+阿昔單抗治療的病人，血小板反應(yīng)性則不影響治療結(jié)果(P=0.43)。該最新的數(shù)據(jù)指出，血小板反應(yīng)性的高低可能決定于PCI中應(yīng)用抗栓治療的類型，進一步的血小板功能評價可以幫助調(diào)整PCI術(shù)中的抗凝治療[9]。國外一些機構(gòu)已將其作為常規(guī)檢查。

之前的試驗主要集中在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI病人，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)病人未列入這些試驗。該類病人通常是高風險ACS的群體，他們處于高凝狀態(tài)，短期死亡率高。大型的前瞻性、多中心的HORIZONS-AMI試驗納入3602位STEMI病人，發(fā)現(xiàn)凈臨床不良事件率比伐盧定組為9.2%，顯著低于UFH+GPI組的12.1%(P=0.005)。這很大程度上由于兩組的大出血率較低(4.9%vs8.3%)[10]。此外，比伐盧定組因心臟病引起的死亡率較低(1.8%vs2.9%，P=0.03)。最新結(jié)果顯示，與UFH+GPI相比，比伐盧定組導(dǎo)致更低的3年嚴重出血率(6.9%vs10.5%，P<0.000 1)和心源性死亡率(2.9%vs5.1%，P=0.001)，并通過多變量模型，發(fā)現(xiàn)3年心臟病死亡率與出血等不良事件相關(guān)[11]。從比伐盧定死亡率的獲益看，這是第一次關(guān)于比伐盧定不僅僅是減少出血獲益的研究。

總體而言，在各類ACS病人行PCI過程中，包括高風險 ACS 病人，比伐盧定的抗凝效果不劣于UFH+GPI，而且出血風險更低。在接受直接PCI的STEMI病人中，甚至發(fā)現(xiàn)比伐盧定可減少心臟病死亡率，這只能部分歸因于預(yù)防出血的效果，仍需進一步研究，以確定比伐盧定的非血液學的益處。

2.2溶栓雖然在PCI中，相對UFH而言，比伐盧定已經(jīng)成為一個更安全的抗凝劑，但是它在接受溶栓治療的STEMI病人中的使用尚未確定。Sardi等[12]研究104例經(jīng)過溶栓治療的STEMI病人，并在6 h內(nèi)接受PCI。UFH組在醫(yī)院里死亡、缺血事件和心肌梗死溶栓的大出血發(fā)生更頻繁。比伐盧定組凈不良臨床事件發(fā)生率更低[3例(6.4%)vs12例(21.1%)]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與其他大型研究相同，行PCI的STEMI病人，接受溶栓治療后，選擇比伐盧定可減少缺血性和出血事件的發(fā)生，且更加安全。

2.3頸動脈支架置入術(shù)(carotid artery stenting，CAS)腦卒中是我國第一和美國第三導(dǎo)致死亡的原因，對于重度有癥狀或無癥狀的頸動脈狹窄病人來說，頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)(carotid end arterectomy，CEA)是比內(nèi)科藥物治療更有效的方法。近年來，隨著血管內(nèi)介入治療技術(shù)的飛速發(fā)展，CAS開始于臨床應(yīng)用并取得了良好效果，現(xiàn)已用于治療具有高風險CEA的病人。目前揭曉的一些前瞻、隨機研究發(fā)現(xiàn)，CAS的療效與CEA相當甚至更好，特別是對于CEA手術(shù)高風險的病人，CAS通常選擇UFH抗凝。在此類病人中，比伐盧定在頸動脈支架使用的安全性，以及是否可替代UFH，尚未得到嚴格的評估。Wayangankar等[13]比較了3555例CAS，分別給予比伐盧定或UFH抗凝，比伐盧定組治療的病人需要輸注紅細胞的出血或血腫發(fā)生率相對較低，為0.9%，而UFH組為1.5%，住院期間和30 d時的缺血事件，包括死亡、心肌梗死、中風、短暫性腦缺血發(fā)作等無顯著不同。另一項單中心的研究觀察了272例行CAS的病人用藥后出血并發(fā)癥、30 d內(nèi)卒中和心肌梗死發(fā)生率，結(jié)果顯示死亡、卒中、心肌梗死和出血的發(fā)生率均無顯著差異[14]。

試驗發(fā)現(xiàn)，對于許多行CAS的病人，比伐盧定并不差于UFH，其作為一種安全、有效的抗凝方案，可以替代UFH。但由于腦梗死病人易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，是頸動脈疾病病人發(fā)病和病死的重要危險因素，而且比伐盧定尚缺乏相應(yīng)的拮抗劑，因此比伐盧定并不建議用于出血風險升高的病人，對于顱內(nèi)出血的病人需謹慎使用。

2.4球囊主動脈瓣成形術(shù)(balloon aortic valvuloplasty，BAV)BAV用于主動脈瓣狹窄的治療，易引起主動脈瓣關(guān)閉不全、出血并發(fā)癥。兩個大型的臨床試驗中心對BAV中比伐盧定與UFH的臨床療效進行了研究，在427例接受擇期或緊急BAV病人中，223例接受比伐盧，204例接受UFH。與UFH組相比，使用比伐盧定的病人嚴重出血發(fā)生率更低(4.9%vs13.2%，P=0.003)，凈不良臨床事件(嚴重出血、主要不良心血管事件)降低(11.2%vs20.1%，P=0.01)。 嚴重主動脈瓣狹窄行BAV， 選用比伐盧定可減少嚴重出血， 結(jié)果表明對接受BAV的病人， 比伐盧定可能存在潛在的優(yōu)勢[15]。

2.5HITHIT是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥。由于部分病人體內(nèi)可以出現(xiàn)一種特異性抗體IgG，當肝素進入體內(nèi)，與肝素-血小板第Ⅳ因子結(jié)合形成復(fù)合體，此復(fù)合體再結(jié)合特異性的IgG形成了HIT抗體，HIT抗體通過IgG與血小板相結(jié)合，從而造成了血小板聚集，使血小板減少以及血栓形成，導(dǎo)致嚴重的促凝血狀態(tài)，容易引起高風險的血栓栓塞性事件。不引起HIT的抗凝劑，如阿加曲班、來匹盧定均已被美國FDA批準用于發(fā)生HIT或者存在HIT危險的病人進行PCI干預(yù)，美國心臟病學會基金會/美國心臟協(xié)會/美國心血管造影和介入聯(lián)合會(ACCF/AHA/SCAI)發(fā)布《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》，建議HIT的病人應(yīng)用比伐盧定或阿加曲班替代UFH(ⅠB類推薦)。

Dang等[16]對42例HIT病人比較應(yīng)用阿加曲班、比伐盧定和來匹盧定，結(jié)果深靜脈血栓形成、非致命性心肌梗死、卒中、截肢、全因死亡發(fā)生率基本一致，比伐盧定組達到目標部分活化凝血活酶時間最短。Skrupky等[17]研究共收入138例已知或可疑的成年HIT病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分活化凝血活酶時間的中位數(shù)百分比及新血栓栓塞事件的發(fā)生率，比伐盧定組和阿加曲班組相似(P=0.238，P=0.718)，出血事件發(fā)生率兩組也無顯著差異。對于HIT的研究發(fā)現(xiàn)，比伐盧定和阿加曲班均達到和維持抗凝治療的目的，臨床療效和安全性相似。

2.6體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)ECMO通常用于藥物難治性的急性心力衰竭，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，ECMO的并發(fā)癥顯著降低，生存率明顯提高，但在ECMO治療期間，出血或栓塞等凝血系統(tǒng)相關(guān)性并發(fā)癥仍然是影響致病率及死亡率的主要因素之一。在ECMO輔助期間，血液與管路的異物表面持續(xù)接觸，整個凝血系統(tǒng)向促凝方向傾斜，將血液肝素化可防止血液凝集。一項比伐盧定與肝素作為抗凝劑在ECMO的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，兩組間出血、血栓栓塞、ECMO支持持續(xù)時間、病死率和部分活化凝血活酶時間>80 s的次數(shù)無顯著差異[18]。

Ranucci等[19]回顧性分析比較了比伐盧定和肝素在ECMO的療效，收集21例病人(12名成人和9名兒童)，對標準凝血功能、失血、異體血制品使用、血栓栓塞性并發(fā)癥和治療費用進行了分析，發(fā)現(xiàn)比伐盧定組使用了更少的血小板濃縮液(P=0.008)、新鮮冷凍血漿(P=0.02)和純化的抗凝血酶給藥(P=0.048)，比伐盧定組術(shù)中出血量顯著降低(P=0.015)，其兒童病人ECMO治療的日常成本顯著降低(P=0.008)。血栓栓塞并發(fā)癥組間沒有差異。比伐盧定可能代表ECMO中抗凝治療的新方法，減少危及ECMO的血栓栓塞和出血并發(fā)癥，可以安全地用于ECMO的心臟手術(shù)，具有更好的凝血作用、出血和異體輸血少的優(yōu)勢。

3局限性

3.1無相應(yīng)的拮抗劑肝素的抗凝作用與其分子中具負電荷的硫酸根有關(guān)，具有正電荷的堿性物質(zhì)如魚精蛋白或甲苯胺藍都能中和其負電荷，抑制其抗凝血作用，臨床使用肝素過量后，通?？墒褂敏~精蛋白快速抵消肝素的影響。而比伐盧定雖然具有不引起HIT的優(yōu)勢，但主要問題是缺乏獨有的解毒劑，一旦過量，只能通過停藥的途徑解決。針對這一不足，國外正在研究一種配體作為比伐盧定的解毒劑，采用固定的藥物單片柱，用低壓色譜系統(tǒng)和鹽梯度洗脫分離出非結(jié)合序列和結(jié)合序列，根據(jù)色譜差異分餾，通過實時聚合酶鏈式反應(yīng)分析和選擇，用454測序原理鑒定，再使用熒光各向異性法進行篩選，發(fā)現(xiàn)一種配體(JPB5)在緩沖液中其凝血時間呈劑量依賴性的減少，用20 μm的配體實現(xiàn)了幾乎完全的拮抗作用[20]。這項研究預(yù)示著比伐盧定在安全性方面可能進一步超越UFH，能更好地增強病人的護理。

3.2價格較高比伐盧定過高的價格也是阻礙其臨床應(yīng)用的因素之一，但從成本效益來看，比伐盧定存在一定的優(yōu)勢。Pompidou注冊[21]對216例接受PCI而不使用GPI的ACS病人進行了隨機對照研究。在這些病人中，24例接受比伐盧定，192例接受UFH或低分子肝素。比伐盧定組的缺血性事件及出血或輸血發(fā)生率小幅走低(0%vs4.2%，P=0.60；4.2%vs8.9%，P=0.70)，盡管藥物的價格比較高，比伐盧定的總體成本略低(9167±3688vs14 016±14 749，P=0.23)。這項單中心的研究表明，比伐盧定在不增加總成本的情況下，達到與UFH或低分子肝素相似的臨床療效。

英國的一項研究評估比伐盧定與UFH+GPI的成本效益，從ACUITY試驗原始數(shù)據(jù)的導(dǎo)出參數(shù)建立模型進行分析，GPI選擇的是替羅非班。研究顯示，每個病人的生存時間比伐盧定和UFH+GPI成本分別為10 903英鎊和10 653英鎊。病人平均存活10.87和10.82年，分別相當于5.96和5.93個質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life year，QALY)，并導(dǎo)致每QALY約9906英鎊的增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio，ICER)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)比伐盧定較高的藥品成本部分被較低的住院和出血成本所抵消。與UFH+GPI比較，比伐盧定很可能代表了一個具有成本效益的選擇[22]。

3.3支架血栓的形成在以往一些研究中，發(fā)現(xiàn)比伐盧定可能導(dǎo)致支架血栓形成。在HORIZONS-AMI研究[10]中，24 h內(nèi)急性支架血栓形成率(0.3%vs1.3%，P<0.001)UFH+GPI組有1%的絕對減少。然而，增加急性支架血栓形成率對30 d病死率和凈不良事件發(fā)生率并不產(chǎn)生不利的影響。Steg等[23]隨機分配2218例STEMI病人接受直接PCI，選用比伐盧定或UFH+GPI，30 d主要終點為死亡或不伴冠狀動脈搭橋手術(shù)的出血。結(jié)果顯示，比伐盧定減少嚴重出血風險的同時，急性支架內(nèi)血栓形成的風險較高(1.1%vs0.2%，P=0.007)，死亡率(2.9%vs3.1%)和再梗死率(1.7%vs0.9%)無顯著差異。雖然比伐盧定提高了30 d的臨床療效，減少嚴重出血的發(fā)生，但可能增加急性支架內(nèi)血栓形成。

從藥效學分析，由于比伐盧定的半衰期較短，而氯吡格雷達到最大的血小板抑制作用有相對較長時間的延遲，理論上PCI前2～6 h，病人還沒有接受氯吡格雷，其抗凝作用是薄弱的。這段時間略微欠缺的抗凝作用可能影響了較高的急性冠狀動脈支架血栓形成發(fā)生率；另外，在冠脈狹窄、堵塞以及冠脈內(nèi)的硬件(導(dǎo)管、球囊、支架)引起血液緩慢流動的情況下，前向血流受到阻礙，影響了新鮮血流對比伐盧定的輸送，使得在這些冠狀動脈節(jié)段，凝血酶抑制作用變?nèi)?，凝血酶活性再生，可能會形成一個凝血環(huán)境，在這種環(huán)境下，易導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)血栓形成。介入醫(yī)生應(yīng)了解這種致命并發(fā)癥的潛在風險，隨時更換抗凝劑肝素或使用額外的GPI可能是更好的選擇，這將需在今后的試驗中進一步調(diào)查。

4展望

隨著越來越多的臨床和非臨床試驗的進行，比伐盧定在更多領(lǐng)域中的作用也將被發(fā)現(xiàn)，其獨特的抗凝優(yōu)勢將逐步得到其他臨床治療領(lǐng)域的認可。隨著其拮抗劑研究的進一步深入，一旦過量導(dǎo)致的出血危險性也將得以解決。預(yù)期比伐盧定在療效和安全性上可能超越肝素，為臨床的抗凝治療提供一個更加合理的選擇。

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[修回日期]2014-11-06

[本文編輯]吳銘權(quán)

重要啟示

因工作需要及多年為本刊審稿、推薦稿件等多方面的工作合作，經(jīng)雜志社研究決定增補下列5名同志為本刊第四屆編輯委員會成員：黃瑾、李忠東、沈甫明、徐峰、朱駒。特此告知。

《藥學服務(wù)與研究》雜志社