黃婷婷　綜述，汪　凱審校

偏頭痛患者認知功能初步研究

黃婷婷綜述，汪凱審校

摘要偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾患，也是臨床上常見的原發(fā)性頭痛類型之一，常有遺傳背景，多起病于兒童期和青春期，中青年期達發(fā)病高峰。人群中患病率約為5%～10%，男女患者比例約為1∶3。偏頭痛被認為是一種進行性加重的腦功能失調(diào)，與認知損害相關(guān)。為探討影響偏頭痛患者認知功能的因素及可能機制并提出防治偏頭痛的措施，對偏頭痛患者的認知功能如記憶力、注意力、執(zhí)行功能、時間知覺等進行初步研究。

關(guān)鍵詞偏頭痛；認知功能；認知損害

偏頭痛是臨床上常見的原發(fā)性頭痛類型之一，可由情緒、應激、睡眠、飲酒、食物、氣溫、勞累等多種因素誘發(fā)。每年我國偏頭痛所致的經(jīng)濟損失高達3 371億元／年，每100個人里就有9個人患偏頭痛，日常生活受到偏頭痛嚴重影響的患者占24%［1］。Brown et al［2］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者頭痛發(fā)作頻率與健康功效呈負相關(guān)性，減少頭痛發(fā)作頻率可提高偏頭痛患者生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學事業(yè)的發(fā)展，治療偏頭痛的藥物越來越多，但慢性偏頭痛仍是最棘手的偏頭痛類型，且不同程度地影響患者的生活和工作質(zhì)量。因此，研究偏頭痛患者的認知功能、相關(guān)機制及影響因素并提出可能的防治措施是必要和有意義的。

1　偏頭痛患者認知功能研究

目前關(guān)于偏頭痛患者認知功能的研究主要集中于注意力、記憶力、執(zhí)行功能、時間感知力、分析和解決問題能力等認知領(lǐng)域，但研究結(jié)果存在不一致。Moutran et al［3］發(fā)現(xiàn)偏頭痛兒童雖然在平均智力上與正常兒童相當，但在信息、算術(shù)、詞匯、圖形拼湊等子測試中的表現(xiàn)明顯遜色于正常兒童，說明偏頭痛兒童的注意力、記憶力、信息加工速度等認知能力下降，而Iacovelli et al［4］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛（包括偏頭痛和緊張性頭痛）兒童的空間記憶能力與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。Schmitza et al［5］發(fā)現(xiàn)成人偏頭痛患者執(zhí)行功能下降，并采用頭顱磁共振及基于體素形態(tài)測量學方法證實了額葉結(jié)構(gòu)與執(zhí)行功能的關(guān)系，而Ristet al［6］運用電話認知評估（一種整體認知功能評估方法，與簡易精神狀態(tài)測試相似）測試女性偏頭痛患者的認知功能，發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者的語義記憶、語言和執(zhí)行功能、詞匯流暢性等認知功能與對照組差異無統(tǒng)計學意義，且潛在的認知下降風險也沒有增加，除上述注意力和記憶力兩大主要認知領(lǐng)域外，一些研究者還對偏頭痛患者的時間感知力及處理問題能力進行研究，如Zhang et al［7］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的時間知覺能力受損，主要體現(xiàn)為對“毫秒”的時間感知力下降，Kropp et al［8］運用事件相關(guān)電位試驗方法對偏頭痛患者的指令信號后負變化（某個主體活躍、嘗試去適應一種新局面并尋找一種解決方案的指標）、習得性無助及抑郁之間的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者面對問題并不是無能為力，而是嘗試一切方法來達到目的，這種壓力迫使其內(nèi)在的力量得以延伸和擴大，偏頭痛患者的指令信號后負變化是避免失敗和無助的一種期待電位，與正常人不同的是偏頭痛患者對意外事件的發(fā)生更敏感，從而為適應新局面表現(xiàn)出更顯著的皮質(zhì)反應。

2　影響偏頭痛患者認知功能的可能因素

2．1發(fā)病年齡

Amberla et al［9］對33例CADASIL（伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病）患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)52%的患者有偏頭痛病史。其中，第1次頭痛發(fā)作年齡在45歲以上的患者認知功能（記憶力、注意力等）下降更顯著，說明偏頭痛對年齡越大的患者造成的認知功能損害越顯著，偏頭痛可能導致患者腦白質(zhì)病變。Waldie et al［10］以新西蘭Dunedin市1972年4月1日～1973年3月31日出生的人群為研究對象，采

2015－05－14接收

2．2頭痛類型

偏頭痛包括很多亞型，如無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛、兒童周期性偏頭痛、視網(wǎng)膜性偏頭痛等，其中有先兆偏頭痛還分為家族性偏癱性偏頭痛、散發(fā)性偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛等，不同亞型的偏頭痛造成的認知損害領(lǐng)域有所不同。Wang et al［11］發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者發(fā)作間期覺醒水平和表淺注意力更高，但信息加工速度較慢且調(diào)整注意以最佳方式完成任務(wù)的能力下降。Karner et al［12］對一個偏癱性偏頭痛家族進行長達7年的隨訪并對其中6名家庭成員進行認知功能評估，發(fā)現(xiàn)其語言能力和言語記憶保持完整，而形象記憶、注意力、執(zhí)行功能的某些方面受損。還有一些學者研究了某些特殊類型偏頭痛患者大腦結(jié)構(gòu)及功能變化，如Russo etal［13］運用冷水試驗結(jié)合全腦血氧水平依賴的功能磁共振方法發(fā)現(xiàn)基底型偏頭痛患者的丘腦功能失調(diào)。

2．3頭痛病程

Pearson et al［14］采用單盲回顧性分析方法對74例偏頭痛患者及年齡、性別相匹配的74例無頭痛對照者進行認知功能測試，結(jié)果顯示偏頭痛患者的認知功能在確診偏頭痛很長一段時間內(nèi)仍保持相對完整，但隨著偏頭痛發(fā)作次數(shù)的累積，初級視覺皮層及小腦（不同于多數(shù)研究中的前額葉）功能失調(diào)引起的記憶力和執(zhí)行功能等認知水平下降可能在病程較長、年齡較大的偏頭痛患者中有所體現(xiàn)，從而導致患者的言語、算術(shù)及空間問題解決能力、信息加工速度、詞匯運用能力下降。

2．4患者性別

Wang et al［15］運用事件誘發(fā)電位方法通過聽覺古怪范式評估患者的認知功能，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者P3波幅較對照組下降，而N2波幅在男性患者中較女性患者更大。事件誘發(fā)電位中的P3成分代表對環(huán)境刺激作出合適反應時的注意力和工作記憶能力，這表明偏頭痛患者的自動注意轉(zhuǎn)換能力下降，而N2成分代表執(zhí)行監(jiān)控、早期目標選擇、應答準備功能，這說明男性偏頭痛患者較女性患者有更敏感的大腦功能。

3　偏頭痛患者腦影像學表現(xiàn)及認知功能下降的可能機制

目前研究偏頭痛、腦影像學改變及認知功能三者關(guān)系的文獻較少，大部分文獻僅描述了偏頭痛患者存在哪些腦影像學改變。如Szabóet al［16］采用彌散加權(quán)磁共振影像學方法對21例女性偏頭痛患者及17例相匹配的無偏頭痛健康女性進行研究，顯示偏頭痛患者右側(cè)額葉部分白質(zhì)呈非均質(zhì)性縮減，平均擴散系數(shù)增加。概率纖維示蹤成像提示該腦區(qū)與疼痛腦網(wǎng)絡(luò)的其他腦區(qū)如眶額葉皮層、島葉、丘腦、背側(cè)中腦相聯(lián)系，推測偏頭痛患者上述腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變可能反映腦可塑性改變適應不良或中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)瓦解。Maleki et al［17］通過比較男、女偏頭痛患者頭顱MRI影像學表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)女性患者偏頭痛相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變主要位于島葉和楔前葉，男性患者則主要位于海馬旁回。綜上所述，偏頭痛患者的腦影像學改變主要位于額葉及深部白質(zhì)，其余如腦干、島葉、海馬旁回等結(jié)構(gòu)目前較少被研究。額葉是社會認知（社會注意能力、幽默感、情緒感知能力等）［18］、執(zhí)行功能［19］、注意力及記憶力（言語自由回憶）［20］的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，白質(zhì)病變與執(zhí)行功能、詞匯流暢性及視空間能力、記憶力（言語記憶）、信息加工速度［21］等認知功能相關(guān)，因而推斷偏頭痛患者上述認知功能可能下降。但Kurth et al［22］運用血管老化磁共振學研究方法對780例被試進行認知功能（使用簡易精神狀態(tài)測試量表）與白質(zhì)高信號及腦梗死影像學表現(xiàn)兩者相互關(guān)聯(lián)的研究，結(jié)果顯示既往有嚴重頭痛病史的人群雖然白質(zhì)高信號比例較高，且伴有先兆偏頭痛與呈現(xiàn)出腦梗死的影像學結(jié)果相關(guān)聯(lián)，但通過簡易精神狀態(tài)測試反應出的記憶、執(zhí)行功能、反應速度等認知功能與上述影像學表現(xiàn)卻無關(guān)聯(lián)。故偏頭痛患者的認知功能改變與腦影像學表現(xiàn)兩者關(guān)系仍需通過大量試驗研究。

關(guān)于偏頭痛發(fā)作機制方面，除血管源學說、皮質(zhì)擴散抑制學說、三叉神經(jīng)血管學說三大經(jīng)典學說外，Borsook et al［23］認為是由于人類大腦會對環(huán)境及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展階段相關(guān)的內(nèi)部信號作出相應反應，當先天因素和后天因素共同作用于發(fā)病前階段，女性體內(nèi)的激素波動可能會改變偏頭痛啟動點。性激素水平在體內(nèi)的周期性變化可能直接改變大腦神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能，雌激素對大腦神經(jīng)元細胞主要起興奮作用而孕激素則主要起抑制作用，這種調(diào)節(jié)功能在青春期女性偏頭痛患者中較為顯著，因而很多中青年女性偏頭痛患者發(fā)作時間與月經(jīng)周期相關(guān)。

4　藥物治療對偏頭痛患者認知功能的影響

治療偏頭痛有很多方法，包括非藥物治療如避免誘因（食物、飲酒、情緒等）、經(jīng)顱磁刺激［24］及藥物治療如止痛藥、曲坦類、麥角胺類、抗癲癇藥等。

研究［25］顯示治療偏頭痛的藥物如鎮(zhèn)癇藥類在減少頭痛發(fā)作頻率的同時對認知功能可能會造成一定的負性影響，如注意力下降、語言能力受損、思維受阻等，但Pandina et al［26］在長達17年里對12歲青少年偏頭痛人群采用隨機、安慰劑對照、雙盲研究方法評價了托吡酯對認知功能的影響，結(jié)果顯示青少年在使用50 mg／d或100 mg／d托吡酯預防偏頭痛發(fā)作時，每月頭痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，且學習、記憶或執(zhí)行功能等認知功能并不受影響。Kececi et al［27］則對22例預防性服用托吡酯（第1周25 mg／d，以后每周增加25 mg，直至第4周100 mg／d維持）的成人偏頭痛患者進行神經(jīng)生理學和神經(jīng)心理學測試，結(jié)果顯示托吡酯明顯減少了偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間及頭痛程度，且患者關(guān)于認知功能下降的主訴隨服藥時間延長而逐漸減少，托吡酯只造成韋氏記憶量表中視覺記憶的注意環(huán)節(jié)受損，而量表中的其他測試環(huán)節(jié)包括個人和實際信息、定向、精神控制和集中、邏輯記憶等功能以及認知誘發(fā)電位中的P300波幅和潛伏期較服藥前未見明顯改變。以上研究均表明100 mg／d預防劑量的托吡酯對于青少年和成人的總體認知功能影響不大。

另一些研究還提示曲坦類藥物在一定程度上可恢復偏頭痛患者的認知功能，如Farmer et al［28］發(fā)現(xiàn)皮下注射6 mg舒馬普坦（5-HT1激動劑），偏頭痛患者的認知功能在15 min后立即恢復，30 min后達基線以上，45 min后持續(xù)上升。

5　總結(jié)

目前關(guān)于偏頭痛患者認知功能有無損害的研究結(jié)果多不一致，本文綜合多篇近年發(fā)表的國外文獻得到以下結(jié)論：①目前關(guān)于偏頭痛患者認知功能的研究主要集中在記憶力及注意力、執(zhí)行功能、時間知覺、分析和解決問題能力等認知領(lǐng)域，偏頭痛患者的認知功能可能受到頭痛發(fā)病年齡、頭痛類型、頭痛病程、性別等多方面影響，發(fā)病年齡較晚、病程較長、女性偏頭痛患者認知功能受損較明顯，不同類型偏頭痛患者認知損害領(lǐng)域有所差別；②眾多關(guān)于偏頭痛患者頭顱磁共振影像學表現(xiàn)的研究均提示偏頭痛患者的額葉及腦白質(zhì)病變概率較正常對照組高，這可能是偏頭痛患者認知功能下降的病理基礎(chǔ)。男女偏頭痛患者腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變并不一致，女性患者偏頭痛相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變主要位于島葉和楔前葉，男性患者則主要位于海馬旁回；③治療偏頭痛的方法除止痛片、曲坦類及麥角胺類藥物外，經(jīng)顱磁刺激、生物反饋、避免誘因等非藥物治療手段也可幫助防治偏頭痛。關(guān)于各種類型的藥物是否對偏頭痛患者的認知功能產(chǎn)生影響，各文獻研究結(jié)果不盡相同，但多數(shù)治療偏頭痛的藥物如托吡酯、曲坦類等對患者的總體認知功能并無不良影響。

另外，還有一些研究者為探討認知功能損害是否與頭痛類型或疼痛本身有關(guān)進行了研究。Martins et al［29］通過對偏頭痛患者、非偏頭痛類型頭痛患者及無頭痛對照者進行認知功能測試，結(jié)果顯示與無頭痛者比較，偏頭痛患者及非偏頭痛類型頭痛患者均存在部分認知功能下降，前者主要表現(xiàn)為持續(xù)注意力和信息加工速度下降，后者主要表現(xiàn)為記憶再現(xiàn)及語義記憶功能下降。上述研究說明認知損害并不僅僅局限于偏頭痛患者，偏頭痛患者的認知功能損害是否存在特異性仍需進一步探討。

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2001年世界衛(wèi)生報告將常見疾病按健康壽命損失年進行排列，偏頭痛位列前20位，嚴重偏頭痛被定位為最致殘的慢性疾病，類同于癡呆、四肢癱瘓和嚴重精神?。?0］。偏頭痛常常影響患者的日常生活和工作效率，研究偏頭痛患者的認知功能并探討其影像學表現(xiàn)病理生理基礎(chǔ)，進而提出可能的病因機制和防治措施具有重大意義。目前關(guān)于偏頭痛患者認知功能的研究大部分為橫斷面研究，缺乏縱向及動物模型研究，受偏頭痛患者的發(fā)病年齡、頭痛病程、頭痛類型轉(zhuǎn)變等各方面因素影響較大，且各類研究中評估偏頭痛患者認知功能的試驗方法不一致，可能造成研究結(jié)果不一致，關(guān)于偏頭痛患者認知功能研究有待進一步拓展和完善。

參考文獻

［1］于生元．偏頭痛與腦血管?。跼／OL］．［2012－10－20］．http：／／meeting．dxy．cn／article／30507．htm．

［2］Brown JS，Neumann P J，Papadopoulos G，et al．Migraine frequency and health utilities：findings from amultisite survey［J］．Value Health，2008，11（2）：315－21．

［3］Moutran A R，Villa TR，Diaz L A，et al．Migraine and cognition in children［J］．Arq Neuropsiquiatr，2011，69（2A）：192－5．

［4］Iacovelli E，Tarantinoa S，Ranieri C D，et al．Psychophysiological mechanisms underlying spatial attention in children with primary headache［J］．Brain Dev，2012，34（8）：640－7．

［5］Schmitza N，Arkinka E B，Muldera M，et al．Frontal lobe structure and executive function in migraine patients［J］．Neurosci Lett，2008，440（2）：92－6．

［6］Rist PM，Kang JH，Buring JE，et al．Migraine and cognitive decline among women：prospective cohort study［J］．BMJ，2012，345：e5027．

［7］Zhang J，Wang G，Jiang Y，et al．The study of time perception in migraineurs［J］．Headache，2012，52（10）：1483－98．

［8］Kropp P，Brecht IB，Niederberger U，et al．Time-dependent postimperative negative variation indicates adaptation and problem solving in migraine patients［J］．JNeural Transm，2012，119（10）：1213－21．

［9］Amberla K，last K，Sweden H，et al．The relation ofmigraine，depression and cognition in cadasil［J］．Neurobiol Aging，2000，21 （1）：91．

［10］Waldie K E，Hausmann M，Milne B J，et al．Migraine and cognitive function：a life-course study［J］．Neurology，2002，59（6）：904－8．

［11］WangW，Schoenen J，Timsit-BerthierM．Cognitive functions inmigraine without aura between attacks：a psychophysiological approach using the“oddball”paradigm［J］．Neurophysiol Clin，1995，25（1）：3－11．

［12］Karner E，Nachbauer W，Bodner T，et al．Long－term outcome of cognitive functions，emotional behavior，and quality of life in a family with familial hemiplegic migraine［J］．Cogn Behav Neurol，2012，25（2）：85－92．

［13］Russo A，Marcelli V，Esposito F，et al．Abnormal thalamic function in patients with vestibular migraine［J］．Neurology，2014，82 （23）：2120－6．

［14］Pearson A J，Chronicle E P，Maylor E A，etal．Cognitive function is not impaired in people with a long history of migraine：a blinded study［J］．Cephalalgia，2006，26（1）：74－80．

［15］Wang R，Dong Z，Chen X Y，et al．Gender differences of cognitive function inmigraine patients：evidence from event-related potentials using the oddball paradigm［J］．JHeadache Pain，2014，15：6．

［16］SzabóN，Kincses Z T，Párdutz A，etal．Whitemattermicrostructural alterations in migraine：a diffusion-weighted MRI study［J］．Pain，2012，153（3）：651－6．

［17］MalekiN，Linnman C，Brawn J，etal．Her versus hismigraine：multiple sex differences in brain function and structure［J］．Brain，2012，135（Pt8）：2546－59．

［18］Farrant A，Morris R G，Russell T，et al．Social cognition in frontal lobe epilepsy［J］．Epilepsy Behav，2005，7（3）：506－16．

［19］Schmitza N，Arkinka E B，Muldera M，et al．Frontal lobe structure and executive function in migraine patients［J］．Neurosci Lett，2008，440（2）：92－6．

［20］Turnera M S，Cipolotti L，Yousry T，et al．Qualitatively different memory impairments across frontal lobe subgroups［J］．Neuropsychologia，2007，45（7）：1540－52．

［21］Jacobs H I，Visser P J，Van BoxtelM P，et al．Association between whitematter hyperintensities and executive decline in mild cognitive impairment isnetwork dependent［J］．Neurobiol Aging，2012，33（1）：201．e1－8．

［22］Kurth T，Mohamed S，Maillard P，et al．Headache，migraine，and structural brain lesionsand function：population based Epidemiology of Vascular Aging－MRI study［J］．BMJ，2011，342：c7357．

［23］Borsook D，Erpelding N，Lebel A，et al．Sex and themigraine brain ［J］．Neurobiol Dis，2014，68：200－14．

［24］Dodick D W，Schembri C T，Helmuth M，et al．Transcranialmagnetic stimulation for migraine：a safety review［J］．Headache，2010，50（7）：1153－63．

［25］Thompson P J，Baxendale SA，Duncan JS，etal．Effectsof topiramate on cognitive function［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，69（5）：636－41．

［26］Pandina G J，Ness S，Polverejan E，et al．Cognitive effects of topiramate in migraine patients aged 12 through 17 years［J］．Pediatr Neurol，2010，42（3）：187－95．

［27］Kececi H，Atakay S．Effects of topiramate on neurophysiological and neuropsychological tests inmigraine patients．［J］．JClin Neurosci，2009，16（12）：1588－91．

［28］Farmer K，Cady R，Bleiberg J，et al．A pilot study tomeasure cognitive efficiency duringmigraine［J］．Headache，2000，40（8）：657－61．

［29］Martins IP，Gil-Gouveia R，Silva C，et al．Migraine，headaches，and cognition［J］．Headache，2012，52（10）：1471－82．

［30］李舜偉，李焰生，劉若卓，等．中國偏頭痛診斷治療指南［J］．中國疼痛醫(yī)學雜志，2011，17（2）：65－86．

中圖分類號R 747．2

文獻標志碼A

文章編號1000－1492（2015）10－1529－04

基金項目：國家自然科學基金（編號：91432301、81171273）

作者單位：安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)神經(jīng)心理學實驗室，合肥230022

作者簡介：黃婷婷，女，碩士研究生；汪凱，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，責任作者，E-mail：wangkai1964＠126．com用出生隊列研究方法分別在被試者3、5、7、9、11、13、15、18、21歲時進行認知功能方面的評估，當被試者26歲時，按有無頭痛及頭痛的類型分為偏頭痛組、緊張性頭痛組及無頭痛對照組，并進行認知功能測試，結(jié)果顯示偏頭痛患者認知功能損害主要表現(xiàn)在語言能力下降，而語言能力損害早在其3歲時即被發(fā)現(xiàn)且并沒有隨著年齡增長而下降，3歲時語言能力主要與宮內(nèi)發(fā)育不良有關(guān)，故認為偏頭痛并沒有導致認知功能下降，偏頭痛患者語言能力損害可能源于宮內(nèi)大腦發(fā)育不良。