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HLA與皮膚型藥物不良反應相關性遺傳藥理學研究進展

高陽綜述，于愛平，于魯海審校

摘要皮膚型藥物不良反應（cADRs）是臨床用藥過程中的常見問題，人類白細胞抗原（HLA）基因與cADRs之間存在一定的相關性?，F(xiàn)對芳香類抗癲癇藥物、別嘌呤醇、抗逆轉錄病毒藥物所致皮膚不良反應與HLA基因的相關性遺傳藥理學研究進展作一綜述，為臨床合理用藥提供參考，減少cADRs的發(fā)生。

關鍵詞藥物皮膚不良反應；人類白細胞抗原；史蒂文斯－約翰遜綜合征；中毒性表皮壞死松解癥；遺傳藥理學

藥物不良反應是困擾醫(yī)藥界的主要問題之一，藥物不良反應有很多不同的臨床表現(xiàn)類型，其中較為常見的是皮膚型藥物不良反應（cutaneous adverse drug reactions，cADRs），cADRs按照癥狀嚴重程度可以分為輕度皮膚不良反應，包括斑丘疹（mild maculopapular eruption，MPE）、蕁麻疹、神經(jīng)性水腫，以及可能威脅生命的嚴重皮膚不良反應（Severe cutaneous adverse reactions，SCARs），包括史蒂文斯－約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒細胞增多性全身癥狀藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms、DRESS）、藥物超敏綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS），目前臨床上可能引起cADRs的藥物主要包括芳香類抗癲癇藥物、別嘌呤醇以及抗逆轉錄病毒藥物等。研究［1］表明，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因與cADRs存在一定的相關性，現(xiàn)總結近年來國內外文獻資料，對HLA基因與cADRs相關性的遺傳藥理學研究進展進行綜述。

1　芳香類抗癲癇藥物

1．1卡馬西平

卡馬西平（carbamazepine，CBZ）是一種常用的一線抗癲癇藥物以及情緒穩(wěn)定劑，主要用于癲癇、雙相障礙以及三叉神經(jīng)痛的治療。在亞裔和歐洲人群中，已有很多 HLA基因與 CBZ所致cADRs相關性研究的報道，其中相關性最明確的是HLA-B*1502和HLA-A*3101。

2004年，Chung et al［2］在一個臺灣漢族人群的研究中（其中44例CBZ-SJS患者全部攜帶HLA-B*1502基因）首先證實HLA-B*1502與CBZ-SJS／TEN呈相關性（P＝3．13×10－27，OR＝2 504）。隨后這種密切相關性在印度、泰國、馬來西亞、大陸華中地區(qū)以及南部漢族人群中也得到證實。

Hung et al［3］在一個臺灣漢族人群的研究中首先證實，HLA-A*3101與CBZ-MPE呈相關性（P＝0．0022，OR＝17．5）。但是在中國大陸漢族、泰國、日本、馬來西亞人群的研究中均沒有出現(xiàn)類似的相關性，出現(xiàn)這種矛盾的原因可能是種族異質性以及樣本量大小的問題，隨后在日本、韓國人群的研究［4－6］中證明，HLA-A*3101與CBZ-SJS／TEN以及DIHS存在相關性。Li et al［7］在一個大樣本四川漢族人群的研究中證明，HLA-A*3101與CBZ-MPE的發(fā)生無明顯相關性，但發(fā)現(xiàn) HLA-A*0201和HLA-DRB1*1405在CBZ-MPE組中顯著升高（P＝0．033、0．003），而HLA-B*5801和HLA-DRB1*0301則顯著降低（P＝0．037、0．024）。除了 HLA-B*1502和HLA-A*3101外，在韓國和日本人群中研究［6，8］證明，HLA-B*1511與CBZ-SJS／TEN存在一定的相關性。另外，最近在亞裔人群的meta分析中，Grover et al［9］發(fā)現(xiàn)HLA-B*4001等位基因可能是CBZ所致超敏反應的保護性因素，而HLA-A*2402是CBZ-SJS／TEN的保護性因素。

在歐洲人群中，McCormack etal［10］在一項4 052例受試者的病例對照研究中證明，在北歐人群中HLA-A*3101與CBZ所致DIHS存在密切相關性（P ＝3．5×10－8）。

1．2奧卡西平

奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）是

2015－04－29接收

此外也有很多關于OXC-MPE與HLA基因相關性的報道，Hu et al［12］在一個臺灣漢族人群的研究中證實，HLA-B*1502可能與OXC-MPE呈相關性（P1＝0．011，P2＝0．294），這與之前Chung etal［2］研究中發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502與CBZ-MPE無相關性矛盾，這種差異性可能與OXC與CBZ的結構不同相關。同時He et al［13］在一個中國南方漢族人的研究中發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502基因與OXC-MPE無顯著相關性（P1＝1．00，P2＝0．699），但是將南方人口總體作為正常對照組發(fā)現(xiàn)，HLA-B*1302基因頻率在OXCMPE組中顯著升高（P＝0．001，OR＝7．83），同時HLA-B*1519，HLA-B*1527，HLA-B*2709，HLA-B*4804基因也有顯著性差異，而Lv et al［14］在中國北方漢族人的研究中同樣發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502基因與OXC-MPE無顯著相關性（P1＝0．65，P2＝0．49），然而將北方人口總體作為正常對照組發(fā)現(xiàn)HLA-B*3802基因頻率在OXC-MPE組中顯著升高（P＝0．018，OR＝6．329），以上3個研究存在差異的原因可能是在不同地區(qū)人口中HLA-B*1502基因頻率不同，也可能是樣本量過小從而限制了檢驗效能。

1．3拉莫三嗪

拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一種新型芳香類抗癲癇藥物，其抗癲癇譜較廣，cADRs發(fā)生率較高約為10%，在國內外范圍內，至今尚沒有一種特定的HLA基因可以證明與LTG所致cADRs相關。其中與HLA-B*1502基因相關性研究主要集中在中國漢族人群中，主要有4個病例對照研究，Hung et al［11］學者在臺灣漢族人群的研究中報道，33．3%的LTG-SJS／TEN患者（P＝0．1266，OR ＝5．1）攜帶HLA-B*1502等位基因，因此有專家建議在亞裔人群中，HLA-B*1502陽性癲癇患者應警惕LTG可能帶來的SCARs。同年An et al［15］在我國四川漢族中進行病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，HLA-B*1502基因與LTG-MPE、LTG-SJS／TEN無相關性。Shi et al［16］同樣發(fā)現(xiàn)在漢族中，HLA-B*1502基因與LTGSJS無相關性（P＝0．08，OR＝4．23），且與LTG-MPE無相關性（P＝0．67，OR＝2．70）。Cheung et al［17］在漢族中進行研究中也發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502基因與LTG-SJS／TEN無相關性（P＝0．256，OR＝3．25），但隨后Bloch et al［18］進行meta分析匯總以上4個研究（納入17例LTG-SJS／TEN患者，146例LTG耐受癲癇患者），得出 HLA-B*1502與LTG-SJS／TEN存在相關性（P＝0．03，OR＝3．59），出現(xiàn)這種矛盾的原因可能是以上各研究的樣本量過少。同時Li et al［7］在四川漢族人中進行的研究中發(fā)現(xiàn)，HLA-A*3001和HLA-B*1302與LTG-MPE存在相關性，而HLA-A*3303基因是保護性因素，其中HLA-A*3001與HLA-A*3101位于同一等位基因組，且已證明在亞裔以及高加索人群中HLA-A*3101與CBZSJS／TEN存在相關性，提示更深入研究HLA-A*3001就顯得很有必要。

在歐洲人中也有很多相關研究的報道，Lonjou et al［19］對19例LTG-SJS／TEN歐洲人進行研究，表明HLA-B*38與LTG-SJS／TEN有較弱的相關性。Kazeem et al［20］在歐洲人中進行研究表明HLA-B*5801、HLA-A*6801、HLA-Cw*0718、HLA-DQB1*0609、HLA-DRB1*1301與LTG-SJS／TEN存在邊界相關性，McCormack et al［21］對46例LTG cADRs患者進行研究，發(fā)現(xiàn)HLA-A*3101與LTG cADRs無相關性（P＝0．698，OR＝0．786），以上在歐洲人中進行的研究樣本量均過小，因此需要大樣本進一步證實。

1．4苯妥英鈉

苯妥英鈉（phenytoin，PHT）是乙內酰脲衍生物，對于不同類型的癲癇發(fā)作均有效，在中國漢族人群中，Hung et al［11］發(fā)現(xiàn) HLA-B*1502，HLA-B*1301，HLA-Cw*0801，HLA-DRB1*1602與PHT-SJS／TEN存在顯著相關性，隨后Cheung et al［17］在中國漢族人群中證實了HLA-B*1502與PHT-SJS／TEN確實具有密切相關性，Locharernkul et al［22］在泰國人群中發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502與PHT-SJS／TEN呈相關性，但是Manuyakorn et al［23］在泰國人群中沒有得到相似的結論。

HLA-B*1502基因頻率在中國漢族、馬來西亞、菲律賓、泰國中較高（8%～27%），但是在日本、韓國、斯里蘭卡中頻率較低（2%），在高加索人群中非常低（1%），這可能導致在國內外范圍內HLA-B*1502與PHT-SJS／TEN不普遍相關，但是在亞裔人群中密切相關。目前在歐洲范圍內只有1例關于PHT的相關性研究，McCormack et al［21］發(fā)現(xiàn)HLA-A*3101基因與PHT所致cADRs無顯著相關性。

2　別嘌呤醇

別嘌呤醇（allopurinol，ALLO）是一種常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于預防常見的痛風以及高尿酸血癥，ALLO可能使部分用藥患者出現(xiàn)cADRs的癥狀，主要包括DIHS，DRESS和SJS／TEN等。1989年在中國南方cADRs患者中首次顯示ALLO所致cADRs與HLA基因AW33-BW58單體型的相關性。隨后 Hung et al［24］在一個大樣本漢族人群的病例對照研究中對823種基因多態(tài)類型與ALLO藥物代謝以及免疫反應的相關性進行研究，發(fā)現(xiàn)其與主要組織相容性復合體密切相關，通過HLA高分辨率分型技術顯示ALLO-SJS／TEN患者均攜帶HLA-B*5801基因，而只有15%的ALLO耐受患者攜帶HLA-B*5801基因，提示在漢族人群中HLA-B*5801與ALLO-SJS／TEN存在密切相關性。隨后這種密切相關性在日本、泰國和韓國人群中得到證實。

相比之下，在高加索人群中ALLO所致SCARs 與HLA-B*5801的相關性則較弱，這可能是由于高加索人中HLA-B*5801等位基因頻率較低（亞裔人群中HLA-B*5801等位基因頻率約為15%，而高加索人中則為6%）。Lee et al［25］在一個澳大利亞人群的研究中發(fā)現(xiàn)，所有攜帶HLA-B*5801基因的ALLO所致SCARs患者均來源于東南亞人群，這也間接驗證了在亞裔人群中HLA-B*5801基因與ALLO所致SCARs的強相關性。

3　抗逆轉錄病毒藥物

3．1阿巴卡韋

阿巴卡韋（abacavir，ABC）是一種用于治療艾滋病的逆轉錄酶抑制劑，ABC所致cADRs與其他藥物所致皮膚超敏反應不同，一般在給藥9 d后產(chǎn)生cADRs。盡管有大約8%使用ABC的艾滋病患者可能出現(xiàn)藥物超敏反應，但是在超過十年的藥物不良反應監(jiān)測中僅有2例ABC所致cADRs的病例對照試驗研究報告。

2002年一項在澳大利亞和英國人群中進行的研究［26－27］表明，HLA-B*5701與ABC所致cADRs存在密切相關性，ABC所致cADRs僅在高加索人群中發(fā)病率較高，在亞裔人群和黑人中均較低，這可能與各種族間HLA-B*5701的攜帶率存在差異有關［HLA-B*5701在泰國北部人群的攜帶率為11%，其次在北美、歐洲、澳大利亞等地區(qū)出現(xiàn)頻率為8%，而在撒哈拉以南非洲、亞洲（不包括泰國北部）、拉丁美洲人群中該基因出現(xiàn)頻率僅為0～3．4%］。

3．2奈韋拉平

奈韋拉平（nevirapine，NVP）也是一種逆轉錄酶抑制劑，廣泛用于治療艾滋病。大約5%使用NVP的艾滋病患者出現(xiàn)DRESS，而SJS／TEN的發(fā)病率約為0．3%。在不同種族人群中，已有很多關于HLA基因與NVP所致cADRs相關性研究的報道，Chantarangsu et al［28］在一個泰國人群的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生NVP所致DRESS以及皮疹的患者中HLA-B*3505的基因陽性率較高約為17．5%，并且Gatanaga et al［29］在日本人群中的研究中表明，HLA-Cw8與NVP所致cADRs存在一定的相關性。但是目前尚沒有明確的HLA基因可以證明與NVPSJS／TEN相關。

4　結語與展望

HLA基因在cADRs發(fā)生中的作用是HLA領域的一個新應用，目前僅發(fā)現(xiàn)部分藥物所致SCARs與HLA基因存在明確相關性，例如在亞裔人群中的CBZ-SJS／TEN與HLA-B*1502等位基因，ALLOSJS／TEN與HLA-B*5801等位基因；在歐洲人群中的 CBZ-SJS／TEN與HLA-A*3101等位基因，ABC所致皮膚超敏反應與HLA-B*5701等位基因，并且輕度cADRs（例如MPE）與HLA基因也沒有明確相關性的報道，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是樣本量不足或者種族異質性導致檢驗效能下降，因此關于cADRs相關性研究的國際間合作就顯得很有意義，將不同種族發(fā)生cADRs患者的基因樣本進行匯總并深入研究，并且在研究過程中采用合適的研究方法，建立完備的納入排除標準從而避免異質性的產(chǎn)生。

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中圖分類號R 968

文獻標志碼A

文章編號1000－1492（2015）10－1525－04

基金項目：國家自然科學基金（編號：81460571）

作者單位：安徽醫(yī)科大學新疆臨床學院，新疆自治區(qū)人民醫(yī)院臨床藥學研究所，烏魯木齊830000

作者簡介：高陽，男，碩士研究生；于愛平，男，教授，主任藥師，碩士生導師，責任作者，E－mail：yuaiping＿xj＠sina．comCBZ的10-酮基結構類似物，其抗癲癇效果與CBZ類似，但代謝方式與CBZ不同，且副作用較小，目前經(jīng)常被用作CBZ的替代藥物。盡管OXC-SJS／TEN的發(fā)生率比CBZ-SJS／TEN低得多，但是目前在國內外范圍內已有很多OXC所致SCARs的報道，其中在中國漢族中有5例OXC-SJS／TEN的報道，其中4例攜帶HLA-B*1502基因，Hung etal［11］在一個病例對照試驗中，采用高分辨率HLA分型技術，證實在臺灣漢族人群中HLA-B*1502等位基因與OXCSJS／TEN存在密切相關性（P＝8．4×10－4，OR＝80．7）。