戴曉康　綜述，葉山東審校

◇綜述◇

二甲雙胍抗炎作用的研究進(jìn)展

戴曉康綜述，葉山東審校

摘要二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線首選用藥，其除降低血糖外，尚可通過降低促炎因子水平表達(dá)、升高抗炎因子水平，激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白合成通路，抑制氧化應(yīng)激等機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，可能對各種炎癥反應(yīng)性疾病有一定治療作用，具有比較廣泛的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞二甲雙胍；炎癥；治療

二甲雙胍于1957年進(jìn)入臨床使用，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［1］顯示其有良好的降糖作用和安全性，且具有突出的效價比，目前二甲雙胍已被許多權(quán)威糖尿病指南（包括美國糖尿病學(xué)會、歐洲糖尿病學(xué)會、國際糖尿病聯(lián)盟和中國糖尿病學(xué)會等）推薦為2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）治療的一線首選用藥。近年來一些研究［2－4］顯示其在降低血糖的同時具有抗炎作用且對糖尿病慢性并發(fā)癥及慢性炎癥反應(yīng)性疾病等也有一定益處。該文就其降糖之外的抗炎機(jī)制及其在炎癥相關(guān)性疾病中的作用方面作

2015－05－08接收

1　抗炎作用機(jī)制

1．1降低促炎因子水平、升高抗炎因子水平

Isoda et al［2］通過體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過抑制蛋白激酶B、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1／2信號通路，進(jìn)而抑制核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor，NF）-κB活化，降低白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞促炎因子IL-6、IL-8的釋放，進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用。Hyun et al［3］指出二甲雙胍不僅能降低巨噬細(xì)胞炎癥因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β、IL-6的分泌，還能升高抗炎因子IL-10的合成。范梅琳等［4］觀察二甲雙胍對脂多糖誘導(dǎo)的人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系（human acutemonocytic leukemia cell line，THP-1）相關(guān)炎癥因子分泌及凋亡影響的劑量效應(yīng)關(guān)系的研究表明：二甲雙胍可劑量依賴性地降低血清IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的水平，并劑量依賴性地減少THP-1早期凋亡數(shù)目，提示其具有一定的直接抗炎作用，而并非完全依賴控制血糖、血脂、體重等的綜合作用。

1.2激活腺苷酸活化蛋白激（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）途徑

AMPK是一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白酶，由3個亞基組成：催化亞基（α）和兩個調(diào)節(jié)亞基（β和γ），AMPK是巨噬細(xì)胞中一種強(qiáng)有力的炎癥信號通路的反向調(diào)節(jié)劑，可直接促使巨噬細(xì)胞分化成抗炎功能的表現(xiàn)型，從而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用。Sag et al［5］認(rèn)為二甲雙胍是AMPK的激活劑，二甲雙胍可通過直接和間接方式激活A(yù)MPK：二甲雙胍激活完整活細(xì)胞AMPKα亞單位第172位的蘇氨酸殘基促使AMPK磷酸化，從而直接激活A(yù)MPK，但不能激活無細(xì)胞游離狀態(tài)下的AMPK，因此認(rèn)為二甲雙胍可能通過作用于AMPK上游的激酶激活胞內(nèi)AMPK，也有可能作為一種前體藥物通過修飾作用促進(jìn)AMPK形成活性形式；另外，二甲雙胍可以通過阻斷線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的電子傳遞，減少ATP的合成，使胞內(nèi)AMP的水平上升，AMP／ATP比例上升，從而間接激活A(yù)MPK。Hattori et al［6］認(rèn)為二甲雙胍可劑量依賴地激活A(yù)MPK，進(jìn)而抑制NF-κB抑制因子（inhibitory NF-κB，IκB）激酶（inhibitory NF-κB kinase，IKK）的活性，降低IκB的磷酸化和降解，降低促炎因子IL-1β和TNF-α以及依賴兩者的NF-κB的激活，抑制血管細(xì)胞黏附分子、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子等引發(fā)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞聚集。李黛等［7］通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)，檢測在二甲雙胍及AMPK的阻斷劑復(fù)合物C干預(yù)下，脂多糖誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞相關(guān)炎癥因子IL-1β、TNF-α基因水平的表達(dá)，結(jié)果顯示二甲雙胍在基因水平上有一定的抗炎作用，且其抗炎途徑與激活A(yù)MPK有關(guān)。

1.3抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，m TOR）合成通路

mTOR是蛋白合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，并在細(xì)胞生長、增殖、分化和凋亡等多種生物功能中發(fā)揮作用。在單核細(xì)胞中，mTOR可抑制NF-κB介導(dǎo)的前炎癥細(xì)胞因子IL-12生成，增加信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3依賴性抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，提示mTOR具有抗炎作用。二甲雙胍激活A(yù)MPK后，不僅可以抑制肝臟糖異生、降低乙酰輔酶A羧化酶的活性、促進(jìn)脂肪酸氧化，而且可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生、降低mTOR活性以及mRNA和蛋白的合成。然而，Kalender et al［8］發(fā)現(xiàn)，在敲除了AMPK的細(xì)胞中，二甲雙胍可通過抑制重排活化基因鳥苷三磷酸酶下調(diào)mTOR，提示二甲雙胍對mTOR蛋白合成通路的抑制作用可獨立于AMPK之外。

1．4抑制氧化應(yīng)激

研究［9］表明氧化應(yīng)激與慢性炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系。活性氧簇可以通過IKK上調(diào)NF-κB水平，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。崔玨等［10］對由長期高脂喂飼引發(fā)的小鼠機(jī)體氧化應(yīng)激的研究表明長期高脂喂飼小鼠與正常小鼠比較，IFN-γ、TNF-α 和IL-6水平顯著升高，IL-10的含量顯著降低，說明長期的氧化應(yīng)激可誘發(fā)機(jī)體形成慢性低水平炎癥。Alhaider et al［11］在轉(zhuǎn)錄水平證實二甲雙胍可顯著恢復(fù)氧化應(yīng)激相關(guān)基因mRNA的表達(dá)，并抑制TNF-α 和IL-6等促炎基因的表達(dá)和分泌，對糖尿病大鼠腎臟發(fā)揮保護(hù)作用。

2　二甲雙胍抗炎作用及其與疾病的關(guān)系

2．1心血管保護(hù)作用

二甲雙胍是目前唯一被2013美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物［12］。心血管疾病的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），炎癥反應(yīng)及炎癥因子在AS的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。Isoda et al［1］在體外培養(yǎng)人血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過抑制NF-κB表達(dá)，減少炎性反應(yīng)因子釋放，對抗血管炎性反應(yīng)。Sena et al［13］報告二甲雙胍可抑制巨噬細(xì)胞合成遷移抑制因子（前炎性反應(yīng)因子，通過參與巨噬細(xì)胞激活A(yù)S斑塊的過程），減輕AS進(jìn)程。炎癥標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）是心血管事件的獨立危險因子，研究［14］顯示二甲雙胍可顯著降低T2DM、葡萄糖耐量受損及多囊卵巢綜合征患者的血清CRP水平。Kim et al［15］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，且具有一定的劑量依賴效應(yīng)。Yin et al［16］在糖尿病及非糖尿病大鼠心肌梗死動物模型中，觀察到二甲雙胍可降低心肌梗死缺血再灌注后的心肌損傷程度，其機(jī)制可能為二甲雙胍激活A(yù)MPK，磷酸化下游內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路，及激活過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子lα表達(dá)有關(guān)。

2．2腎臟保護(hù)作用

研究［17－18］表明二甲雙胍具有一定的腎臟保護(hù)作用。糖尿病腎病時各種炎性反應(yīng)因子和免疫細(xì)胞在腎臟大量浸潤，其本質(zhì)上也是一種炎性反應(yīng)性疾病。楊小娟 等［17］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減輕代謝綜合征伴腎臟損害患者尿白蛋白排泄率，從而保護(hù)腎臟。致炎因子單核細(xì)胞趨化因子-1、細(xì)胞間黏附分子-1、TNF-α、IL-6等可通過介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞的粘附趨化等過程在糖尿病腎病早期病變過程中起重要作用，并與蛋白尿、腎小管間質(zhì)損傷及病變進(jìn)展有關(guān)。Louro et al［18］分別給予年輕T2DM大鼠胰島素、二甲雙胍和格列齊特治療，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在降低血糖的同時，明顯降低了血IL-1β、IL-6、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1水平，改善了腎功能，減輕了腎小球纖維化和腎臟炎癥參數(shù)，同時腎臟足細(xì)胞融合和間質(zhì)纖維化也有所改善，提示二甲雙胍在腎臟局部存在抗炎和抗纖維化的效應(yīng)。

2．3抗腫瘤作用

慢性炎性反應(yīng)可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。自2005年Evans etal［19］首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能明顯地降低T2DM患者腫瘤的發(fā)病率以來，流行病學(xué)研究［20］顯示二甲雙胍能降低T2DM患者的胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、尿道癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的發(fā)病率，但機(jī)制尚不明確。最近，Hirsch et al［21］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對腫瘤干細(xì)胞生長的抑制作用，可能與二甲雙胍抑制了與細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的炎性通路有關(guān)。研究［22］報告二甲雙胍可激活A(yù)MPK從而抑制mTOR，導(dǎo)致mTOR下游的靶分子解磷酸化，進(jìn)而下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1，將腫瘤細(xì)胞阻滯于G0期／G1期。二甲雙胍能抑制腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）的轉(zhuǎn)化，CSCs炎癥基因表達(dá)升高與NF-κB／IκB復(fù)合體的解離有關(guān)［21］。NF-κB與IκB解離后進(jìn)入細(xì)胞核，激活炎癥相關(guān)基因，使TNF-α、IL-α、IL-1β、IL-6、IL-10等炎癥基因表達(dá)增多［23］，二甲雙胍能抑制NF-κB的活性以及抑制NF-κB下游分子IκB的磷酸化，從而抑制了NF-κB／IκB復(fù)合體的解離，CSCs的轉(zhuǎn)化受到抑制。

2．4骨關(guān)節(jié)保護(hù)作用

研究［24］表明，二甲雙胍可通過AMPK信號通路影響骨代謝，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的細(xì)胞因子的產(chǎn)生以抑制破骨細(xì)胞的生成，刺激護(hù)骨素的表達(dá)分泌，并可抑制NF-κB的表達(dá)分泌，進(jìn)而減少破骨細(xì)胞的分化，從而起到骨關(guān)節(jié)保護(hù)作用。Son etal［25］研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對膠原誘導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）有抗炎作用，該抗炎作用與其抑制輔助性T細(xì)胞（helper T cells，Th）-17細(xì)胞分化，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，同時抑制破骨細(xì)胞分化有關(guān)。TNF-α是在RA的發(fā)病機(jī)制中居于中心地位的炎癥因子，其可促使滑膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生多種炎癥因子，并通過NF-κB、酪氨酸激酶／信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子等通路介導(dǎo)RA的炎癥及關(guān)節(jié)破壞反應(yīng)。郭強(qiáng)等［26］分別給予Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的RA大鼠模型高劑量二甲雙胍、低劑量二甲雙胍、甲氨蝶呤灌胃干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)高劑量二甲雙胍可顯著保留關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)并使其免受侵蝕，且能顯著降低大鼠血清中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，升高抗炎因子IL-10水平，提示二甲雙胍對于Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的RA大鼠模型有顯著的抗炎及關(guān)節(jié)保護(hù)的作用。

2．5減重作用

肥胖是一種慢性低度炎癥性疾病，并可導(dǎo)致胰島素抵抗。肥胖患者體內(nèi)有大量脂肪組織，脂肪細(xì)胞是脂肪組織發(fā)揮作用的主體，能夠分泌瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6等多種因子。脂肪組織中還包含多種免疫細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等，巨噬細(xì)胞在脂肪組織中過度表達(dá)是肥胖的一個特征，巨噬細(xì)胞激活后，可分泌IL-6和TGF-α等多種炎性因子。2005年Cochrane上發(fā)表了一篇關(guān)于二甲雙胍對體重影響的綜述和Meta分析［27］，結(jié)果表明，短期單藥二甲雙胍治療能夠有效調(diào)節(jié)肥胖T2DM患者糖脂代謝紊亂，同時存在一定的減重作用。研究［28］表明二甲雙胍能降低肥胖和代謝綜合征大鼠模型子代的炎癥水平。Souza-Mello et al［29］予肥胖小鼠二甲雙胍干預(yù)6周，小鼠體重降低，脂肪細(xì)胞肥大減輕，且脂肪細(xì)胞體積的減小與TNF-α水平降低呈正相關(guān)性。岳杉等［30］對二甲雙胍干預(yù)分化成熟的脂肪細(xì)胞，觀察瘦素、TNF-α表達(dá)與分泌量的變化，提出二甲雙胍抗肥胖、改善脂代謝的作用可能與改善瘦素、TNF-α抵抗?fàn)顟B(tài)有關(guān)。

綜上所述，二甲雙胍通過一些機(jī)制發(fā)揮了降糖作用以外的抗炎效應(yīng)，可能對各種炎癥反應(yīng)性疾病有一定治療作用，具有廣泛的應(yīng)用前景，但尚需大樣本的臨床研究予以證實并探討其機(jī)制。

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中圖分類號R 587．1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000－1492（2015）10－1521－04

基金項目：安徽省自然科學(xué)基金（編號：11040606M159）；安徽高校省級自然科學(xué)研究項目（編號：KJ2011A157）

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥230001

作者簡介：戴曉康，女，碩士研究生；葉山東，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：ysd196406＠163．com簡要綜述。