史亦麗 ，張鵬霄，楊 陽(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)/北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100032)

微生態(tài)制劑為一類運(yùn)用微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益的益生菌或益生菌的促生長物質(zhì)所制成的生物制品，“微生態(tài)制劑(microecologics)”的術(shù)語由我國學(xué)者在1988 年提出。隨著微生態(tài)學(xué)理論與實(shí)踐的不斷發(fā)展，人們對維持正常菌群生態(tài)平衡重要性的認(rèn)識越來越深刻，目前微生態(tài)制劑已被應(yīng)用于飼料、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥保健和食品等各領(lǐng)域中。用于醫(yī)療的這類制劑稱為微生態(tài)藥，2005 年版中國藥典《臨床用藥須知》將用于腸道的微生態(tài)制劑稱為腸道微生態(tài)藥。

1 我國常用的腸道微生態(tài)藥

1996 年國際抗菌策略研究組(International Study Group on New Antimicrobial Strategies，ISGNAS)將微生態(tài)制劑分為3 類［1］:(1)益生菌(Probiotics)，即細(xì)菌制品，在給予足夠劑量時(shí)，對宿主的健康有利;(2)益生元(Prebiotics)，選擇性發(fā)酵的成分，可以導(dǎo)致特定的胃腸道微生物組成和/或活性改變，這有利于宿主健康;(3)合生素(Synbiotics)，是兼有上述益生菌和益生元成分和特性的合劑。微生態(tài)制劑以食品、保健品形式廣泛應(yīng)用。

我國獲得藥物批準(zhǔn)文號在臨床使用的腸道微生態(tài)藥主要為益生菌制劑，即以活菌制品為主，并且大多數(shù)為多菌聯(lián)合制劑。益生菌以乳酸菌為多見，也有生理性真菌和芽孢桿菌，用于治療各種原因引起的腸道菌群失調(diào)和菌群失調(diào)引起的疾病，具體見表1。

2 常用腸道微生態(tài)藥的益生菌與合理使用

由表1 可見，腸道微生態(tài)藥的益生菌菌種有乳酸菌(如雙歧桿菌、乳酸桿菌、乳酸球菌、腸球菌)和芽孢桿菌(如地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、酪酸菌)、生理性真菌(如伯拉德酵母菌)。眾所周知，微生物的致病性與非致病性是相對的，與其生存環(huán)境密切相關(guān)。正常微生物菌群因定位轉(zhuǎn)移和宿主轉(zhuǎn)換都可能使宿主致病，如在腸道是正常菌，轉(zhuǎn)移至其他部位就可能是致病菌;在動物是非致病菌，轉(zhuǎn)移到人類就可能是致病菌。因此，隨著益生菌在臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，考慮益生菌的臨床使用安全性是極為重要的［2-5］。了解所用微生態(tài)藥的益生菌，有利于臨床安全合理使用。

2.1 常用腸道微生態(tài)藥的益生菌

2.1.1 乳酸菌

乳酸菌是指能利用碳水化合物進(jìn)行發(fā)酵、產(chǎn)出乳酸之細(xì)菌的總稱，為厭氧或兼性厭氧、耐酸的無芽孢的革蘭陽性菌，在pH3.0～4.5 酸性條件下仍能夠生存。此類菌用作益生菌應(yīng)用最早、最廣泛，種類繁多。益生菌制劑主要應(yīng)用的有雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、糞鏈球菌等，從表1 可見，國內(nèi)臨床使用的益生菌以此類為主。

特點(diǎn):是多種動物消化道主要的原籍菌和共生菌，能形成正常菌群;在微需氧或厭氧條件下產(chǎn)生乳酸;有較強(qiáng)耐酸性(有利于抵抗消化道的酸屏障);不耐熱，65～75 ℃下死亡(儲藏條件要求陰冷);厭氧菌(如雙歧桿菌，在氧存在下不能生長，需要密閉好的保存條件)。乳酸菌進(jìn)入動物腸道后能在腸道中迅速進(jìn)行吸附和定植，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境、酸堿度及各項(xiàng)有益菌群的比例。乳酸菌除了本身具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的功能外，其代謝過程中會產(chǎn)生許多有益物質(zhì)，如乳酸菌素(Acidoline)，有效抑制大腸桿菌、沙門氏菌的生長。

2.1.2 芽孢桿菌

使用的芽孢桿菌為需氧芽孢桿菌中的非致病菌，以孢子的形式進(jìn)入腸道并在消化道的生存環(huán)境中由休眠狀態(tài)復(fù)活，在短期內(nèi)繁殖成優(yōu)勢種群，可以消耗腸道中氧氣，造成一種利于有益菌生長的厭氧環(huán)境，可與乳酸菌混合使用，產(chǎn)生協(xié)同作用，獲得較好效果;并產(chǎn)生乳酸等有機(jī)酸類，降低腸道pH值，間接抑制其他致病菌生長。目前主要應(yīng)用的有地衣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌，多制成其休眠狀態(tài)的活菌制劑使用。

表1 國內(nèi)獲藥品批準(zhǔn)文號并正式生產(chǎn)的醫(yī)用益生菌制劑

特點(diǎn):具有芽孢，對熱、放射線和化學(xué)物質(zhì)等有很強(qiáng)的抵抗力。故耐酸(酸性胃環(huán)境中能保持活性)、耐鹽(耐唾液和膽汁的攻擊)、耐高溫(100 ℃)，生長條件要求低、比較穩(wěn)定(可以在室溫下貯藏);在快速繁殖過程中，產(chǎn)生大量多種維生素、有機(jī)酸、氨基酸、蛋白酶(特別是堿性蛋白酶)、糖化酶、脂肪酶、淀粉酶，具有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶的高活性，在消化道中與消化酶類一同發(fā)揮作用。

2.1.3 生理性真菌

生理性真菌(酵母、霉菌)在動物消化道中僅零星存在，一般在消化道中不繁殖、不定居，但可生長、發(fā)育。酵母菌群進(jìn)入腸道后在腸道內(nèi)膜迅速吸附和定植，倍增繁殖，能夠顯著改善腸道的菌群比例，參與消化道內(nèi)的代謝，具有廣泛的酶活性，特別是對復(fù)雜的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)物質(zhì)具有較強(qiáng)的降解能力。研究表明，不同酵母菌株促進(jìn)消化道中微生物生長的能力不同。布拉酵母菌還可在腸道中產(chǎn)生一種針對大腸桿菌等有害菌的殺菌菌素，目前微生態(tài)藥中應(yīng)用的主要為伯拉德酵母菌。

特點(diǎn):需氧菌，喜生長在多糖偏酸環(huán)境中。富含蛋白質(zhì)和多種B 族維生素。不耐熱，60～70 ℃1 h 即死亡。

2.2 腸微生態(tài)藥的合理應(yīng)用

許多重要的生化過程靠一種微生物不能完成或只能微弱進(jìn)行，而必須依靠兩種或多種微生物共存的條件下，共生、共榮、共養(yǎng)，使微生物的有害作用朝著出現(xiàn)有益效果的方向發(fā)展，從而完成這一優(yōu)化的生化過程，獲得安全有效的益生效果。由表1 可見，國內(nèi)獲批準(zhǔn)的微生態(tài)藥以多菌聯(lián)合制劑為主。

由2.1 可知，腸道微生態(tài)藥所采用的益生菌如乳酸菌、芽孢桿菌、酵母菌，各具特點(diǎn)及特殊的生長條件。為了保證活的益生菌通過宿主消化道屏障(高酸、膽鹽等)而存活下來，活著進(jìn)入消化道的下部并黏附與定植，在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡的作用，臨床應(yīng)用中可以利用益生菌間的差異，多菌聯(lián)合以獲得互相協(xié)同，揚(yáng)長避短。如芽孢菌可提供厭氧環(huán)境，利于其他有益厭氧菌(如雙歧桿菌)生長，同時(shí)抑制需氧性病原菌的生長;乳酸菌可提供酸性環(huán)境，有利于喜生長在多糖偏酸環(huán)境中的酵母菌的生長，同時(shí)可抑制病原微生物生長。

2.2.1 腸道微生態(tài)藥的聯(lián)合使用

臨床上可根據(jù)各腸道微生態(tài)藥的益生菌組分，采用不同益生菌制劑的聯(lián)合應(yīng)用，如含厭氧菌制劑與含芽孢桿菌的制劑聯(lián)合等，使益生作用達(dá)到最大化。了解不同益生菌之間存在的差異，針對性選用，確保益生菌進(jìn)入腸道生境發(fā)揮作用。

2.2.2 關(guān)注最佳服用時(shí)間

乳酸菌、生理性真菌制劑不宜在空腹時(shí)服用，因?yàn)榭崭箷r(shí)胃內(nèi)的酸度大(pH≈2)，乳酸菌易被胃酸殺死。因此，益生菌宜在飯后2 h 左右服用，此時(shí)胃液被稀釋，胃內(nèi)的酸堿度(pH值上升到3～5)適合于乳酸菌生長，有利于發(fā)揮作用。腸溶膠囊空腹時(shí)用一大杯水送服，以確保益生菌以活菌狀態(tài)進(jìn)入腸道發(fā)揮生物作用。而樂托爾、乳酸菌素等死菌制劑不受影響，飯前飯后均可服用。

2.2.3 注意與互用藥物的配伍

益生菌不宜與收斂吸附劑如鞣酸、鉍劑、活性炭、氫氧化鋁及堿性藥物同服，以免吸附或殺滅活菌。中藥中往往含有鞣酸，也不宜同時(shí)服用。大多數(shù)活菌制劑對抗生素敏感，因此如果需要同時(shí)使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)錯(cuò)開服藥時(shí)間，如間隔2～4 h，以免影響腸道微生態(tài)藥發(fā)揮作用。但復(fù)合乳酸菌膠囊、酪酸菌對多種抗生素有較強(qiáng)的耐受性，故可與抗生素同用，又如整腸生對黃連素、氨芐西林鈉、乙酰螺旋霉素等耐受，可以同時(shí)使用;而對環(huán)丙沙星、諾氟沙星、痢特靈、亞胺培南-西司他丁不耐受，不宜同時(shí)使用。因此，在需要合用抗菌藥物時(shí)，根據(jù)需要盡量選用不受抗菌藥物影響的益生菌，也可以選用死菌制劑。

2.2.4 注意儲存條件

微生物的生存易受環(huán)境中溫度、濕度、光照的影響，厭氧菌更是不耐氧氣，不同菌種對溫度、濕度、光照耐受力差異較大，芽孢桿菌耐受力最強(qiáng)。因此，嚴(yán)格遵循制劑要求的儲存條件，采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄙA藏，對確保益生菌在標(biāo)注的有效期內(nèi)存活至關(guān)重要。如含雙歧桿菌的培菲康等，要求2～8 ℃保存，且有效期為1 年。同時(shí)要注意，大多數(shù)制劑為了確保活菌穩(wěn)定性，采用比較有效的密閉包裝，一旦打開使用，制劑失去了密閉下的相對穩(wěn)定環(huán)境，會影響益生菌的活力，因此應(yīng)盡快使用，尤其是含有雙歧桿菌的制劑。

3 腸道微生態(tài)藥的臨床應(yīng)用評價(jià)

腸道微生態(tài)藥由于其調(diào)節(jié)腸道、快速構(gòu)建腸道微生態(tài)平衡之功效，臨床主要用于腹瀉、便秘及腸道相關(guān)疾病。益生菌越來越被臨床醫(yī)生重視，但對其臨床應(yīng)用的安全性和療效一直存在爭議，如何對癥選擇合適的益生菌也一直困擾著臨床醫(yī)生。近年來，國際上以循證醫(yī)學(xué)研究為證據(jù)開展臨床應(yīng)用評價(jià)研究，如2011 年世界胃腸病學(xué)組織(World Gastroenterology Organisation，WGO)進(jìn)行了益生菌證據(jù)等級的全球概況匯總，及2013 年歐洲基礎(chǔ)治療胃腸病學(xué)會(European Society for Primary Care Gastroenterology，ESPCG)根據(jù)研究結(jié)果發(fā)布《益生菌治療下消化道病癥國際參考指南》，為微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.1 WGO 全球指南:益生菌和益生元［1］

2011 年世界胃腸病學(xué)組織(WGO)根據(jù)益生菌證據(jù)等級的全球概況匯總，發(fā)布了“WGO 全球指南:益生菌和益生元”，主要涉及含有雙歧桿菌(Bifidobacterium)、乳酸桿菌(Lactobacillus)和嗜熱鏈球菌(Streptococcus)、腸球菌(Enterococcus)、芽孢桿菌(Bacillus)的制品。證據(jù)級別大多為1b，部分為1a，很少為2b。將與腸道微生態(tài)藥益生菌相關(guān)的內(nèi)容選擇列表，兒童和成人胃腸道疾病中的應(yīng)用見表2 和表3。

表2 基于證據(jù)的益生菌在兒童胃腸道疾病中的應(yīng)用

表3 基于證據(jù)的益生菌在成人胃腸道疾病中的應(yīng)用

3.2 ESPCG 的《益生菌治療下消化道病癥指南》［6］

2013 年ESPCG 的《益生菌治療下消化道病癥指南》由多名國際知名的醫(yī)學(xué)專家共同制訂完成。專家詳細(xì)閱讀了該領(lǐng)域所有的臨床研究文獻(xiàn)，只保留證據(jù)級別較高的文獻(xiàn)，最終納入了37 篇關(guān)于益生菌治療成人下消化道癥狀(多為腸易激綜合征和抗生素相關(guān)性腹瀉)的高質(zhì)量文獻(xiàn)形成該指南。充分肯定特定益生菌在預(yù)防成人抗生素相關(guān)性腹瀉及緩解成人腸易激綜合征患者腹痛、腹脹癥狀方面的作用，還可改善腸易激綜合征患者的腸道運(yùn)動情況并提高生活質(zhì)量。但在便秘、排氣、旅行者腹瀉等其他適應(yīng)證的使用尚待進(jìn)一步研究。指南涉及了32 種益生菌，主要包含乳酸菌或雙歧桿菌，有些包含酵母菌。指南為臨床醫(yī)生提供了32 種不同的益生菌制劑及其成分、劑量，用量為每次1.0 ×106～4.0 ×1011CFU，每天2～3 次，需持續(xù)使用1 個(gè)月。

該指南未納入兒童的相關(guān)臨床研究，由于兒童腸道菌群組成及數(shù)量與成人不同，因此該指南不適用于兒童下消化道病癥。

3.3 其他臨床應(yīng)用評價(jià)

檢索PubMed 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國醫(yī)院知識數(shù)據(jù)庫(China Hospital Knowledge Database，CHKD)期刊全文數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)外有許多研究文獻(xiàn)報(bào)道益生菌對炎癥性腸病、腸易激綜合征、幽門螺桿菌感染和慢性肝病，以及抗生素相關(guān)性腹瀉具有療效，但大多沒有系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)研究。且益生菌使用指南及隨機(jī)對照試驗(yàn)研究均指向西方人群，針對我國患者的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，故對該結(jié)論仍需持謹(jǐn)慎態(tài)度。

3.4 臨床應(yīng)用安全性評價(jià)

由表1 可見，國內(nèi)使用的腸微生態(tài)藥多為有益的活的微生物制劑。而微生物的致病性與非致病性是相對的，與其所處的生存環(huán)境密切相關(guān)。正常微生物菌群由于定位轉(zhuǎn)移和宿主轉(zhuǎn)換都可能使宿主致病，如在腸道是正常菌，轉(zhuǎn)移至其他部位就可能是致病菌;在動物是非致病菌，轉(zhuǎn)移到人類就可能是致病菌。因此，微生態(tài)藥的臨床應(yīng)用安全性自應(yīng)用以來一直受到臨床關(guān)注，在臨床中也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在某些特定情況下，乳酸菌，包括雙歧桿菌已經(jīng)被分離作為菌血癥和心內(nèi)膜炎的病因。因此，隨著益生菌的研究和應(yīng)用的發(fā)展，安全性問題必將越來越受到關(guān)注［7］。

4 結(jié)語

益生菌的作用是協(xié)助維持機(jī)體的天然腸道微生物群，臨床使用的腸道微生態(tài)藥主要為益生菌制劑。目前，臨床試驗(yàn)已成為國際上驗(yàn)證益生菌是否有效的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)研究發(fā)布指南性文獻(xiàn)，為臨床使用益生菌提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。期待國內(nèi)開展針對我國患者的益生菌應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)研究，提供更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對于同一菌株的不同制劑、不同劑量治療不同疾病或不同菌株的益生菌制劑均應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格臨床驗(yàn)證，以保證療效與應(yīng)用安全。

［1］ World Gastroenterology Organisation. WGO Global Guidelines:Probiotics and prebiotics ［OL］. http://www. worldgastroenterology.org/assets/export/userfiles/Probiotics_FINAL_Mandarin_2011. pdf

［2］ Kayser FH. Safety aspects of enterococci from the medical point of view［J］. Int J Food Microbiol，2003，88(2/3):255-262.

［3］ Montalto M，Arancio F，Izzi D，et al. Probiotics:history，definition，requirements and possible therapeutic applications［J］. Ann Ital Med Int，2002，17(3):157-165.

［4］ Saavedra JM，Abi-Hanna A，Moore N，et al.Long-term consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria:tolerance and safety［J］.Am J Clin Nutr，2004，79(2):261-267.

［5］ Donohue DC. Safety of probiotics［J］. Asia Pac J Clin Nutr，2006，15(4):563-569.

［6］ European Society for Primary Care Gastroenterology. Systematic review:probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms in clinical practice-an evidence based international guide［J］. Aliment Pharmacol Ther，2013，38(3):864-886.

［7］ 吳斌，史亦麗.臨床常用微生態(tài)藥制劑的組成分析與合理用藥［J］.臨床藥物治療雜志，2010，8(5):22-25.