曹 睿 ，王海雪，鐘小燕，楊 丹，葉 云(.瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 瀘州 646000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川 瀘州 646000)

膀胱腫瘤發(fā)病率居于泌尿系統(tǒng)腫瘤首位，在各類腫瘤中處于第10 位，其中70%～80%為淺表性膀胱癌，治療以手術(shù)為首選［1］，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。膀胱內(nèi)灌注治療是目前預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)最常用的一種治療手段。目前認為膀胱腫瘤術(shù)后腔內(nèi)治療以絲裂霉素(Mitomycin C，MMC)和卡介苗(Bacille Calmette-Guerin，BCG)療效最好。MMC 為細胞周期非特異性藥物，由鏈霉菌提取，化學(xué)結(jié)構(gòu)具有苯醌、乙酰亞胺基及氨甲酰3 個活性基團，作用與烷化劑相似，與DNA 鏈形成交聯(lián)，抑制DNA 復(fù)制，對RNA 也有抑制作用。膀胱灌注可用于預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)［2］?！?011 年NCCN 膀胱癌診斷治療指南》指出，MMC 膀胱內(nèi)灌注可以預(yù)防原位癌、Ta 和T1期膀胱癌經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后的復(fù)發(fā)。BCG 是一種良好的免疫增強劑，能刺激免疫細胞釋放白介素-2(interleukin-2，IL-2)、干擾素(interferon，IFN)等淋巴因子，活化局部免疫效應(yīng)細胞，直接殺死腫瘤細胞或誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡;BCG 被列為高危的非肌層浸潤膀胱癌的首選藥物［3］，但由于BCG 有引起機體類結(jié)核病反應(yīng)的可能，其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。因此本研究對原有的系統(tǒng)評價進行更新，參照Cochrane 系統(tǒng)評價方法，對MMC 與BCG 膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌的有效性和安全性進行評價，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入與研究類型:本研究僅納入隨機對照臨床試驗(randomized clinical trials，RCT)，無論其是否采用分配隱藏或采用盲法進行處理，文種限中、英文。

1.1.2 納入研究對象:(1)納入標準。①明確診斷的淺表性膀胱癌行腫瘤切除術(shù)后的患者;②所有病例均經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)明確診斷為移行細胞癌，所有病例均為初發(fā);③所有病例均行手術(shù)切除;④所有病例年齡均＜80 歲。(2)排除標準。①明顯肝腎等內(nèi)臟器官功能不全或有難以控制的泌尿道感染者;②不能按計劃接受治療和隨訪。

1.1.3 干預(yù)措施:試驗組采用MMC 單獨進行膀胱灌注，對照組采用BCG 單獨進行膀胱灌注。

1.1.4 結(jié)局指標:(1)復(fù)發(fā)率;(2)進展率;(3)死亡率;(4)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計 算 機 檢 索 PubMed、MEDLINE (Ovid)、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞包括:superficial bladder cancer、Bacillus Calmette Guerin、BCG、Mitomycin、MMC、Meta-analysis、systematic review;中文檢索詞包括:淺表性膀胱癌、絲裂霉素、卡介苗、Meta 分析、系統(tǒng)評價。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2013 年6 月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻。以PubMed 為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略Fig 1 PubMed search strategy

1.3 文獻篩選與資料提取

2 位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧、難以確定其是否納入的研究通過討論或第3 位研究者決定是否納入。首先通過Endnote 3.0 軟件自動剔除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)的文獻，其次閱讀題目和摘要進行初步篩選，排除明顯不符合納入標準的文獻，然后再對不確定的文獻進行復(fù)篩，復(fù)篩后通過數(shù)據(jù)庫查找全文再次進行篩選。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過電子郵件與作者進行聯(lián)系獲取。提取數(shù)據(jù)主要內(nèi)容包括:(1)一般資料:題目、作者、姓名、發(fā)表日期和文獻來源;(2)研究特征:研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施;(3)結(jié)局指標。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.0.1 推薦工具評價納入RCT 的偏倚風(fēng)險［4］，包括:具體隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2 對提取的相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta 分析。分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用χ2檢驗并計算統(tǒng)計量I2對納入研究的數(shù)據(jù)行異質(zhì)性分析，若組間無異質(zhì)性(P＞0.10，I2≤50%)則采用固定效應(yīng)模型分析。反之，則采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初篩得到相關(guān)文獻738 篇，通過Endnote 去重和閱讀文章題目與摘要，從中篩選出膀胱癌術(shù)后單獨使用MMC 和BCG 相關(guān)文獻44 篇，通過仔細閱讀全文，嚴格按照本研究中的納入、排除標準，排除了其中非隨機性研究文獻32 篇，納入研究12 篇(英文7 篇，中文5 篇)。納入研究的膀胱癌術(shù)后患者共計2 602 例。其中單獨使用MMC 例數(shù)為1 344 例，單獨使用BCG 例數(shù)為1 258 例。納入研究的基本特征與文獻篩選流程見表1、圖2。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖3。

2.2 結(jié)果

2.2.1 首次復(fù)發(fā)率:7 個研究均報告了首次復(fù)發(fā)率，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.11，I2=42%)［5-11］，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，MMC 組與BCG 組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.99，95%CI(0.85，1.14)，P=0.86］，見圖4。

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 2 Study flow diagram

2.2.2 3 年復(fù)發(fā)率:3 個研究均報告了3 年復(fù)發(fā)率，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.81，I2=0%)［9，12-13］，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，MMC 組與BCG 組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.89，95%CI(0.71，1.13)，P=0.35］，見圖5。

2.2.3 6個關(guān)于對腫瘤進展影響的研究［5-6，8，12，14-15］:均報告了MMC 與BCG 對疾病進展的影響，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.34，I2=12%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示MMC 組與BCG 組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.85，95%CI(0.64，1.13)，P=0.27］，見圖6。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Fig 3 Risk of bias in included studies

圖4 MMC 與BCG 對首次復(fù)發(fā)率比較的Meta 分析Fig 4 Meta analysis of the first time recurrence rate in MMC group versus BCG group

圖6 MMC 與BCG 對疾病進展影響比較的Meta 分析Fig 6 Meta analysis of disease progression in MMC group versus BCG group

2.2.4 死亡率:4 個研究均報告了死亡率，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.39，I2=1%)［5-6，8，14］，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示MMC 組與BCG 組的死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.12，95%CI(0.76，1.64)，P=0.57］，見圖7。

圖7 MMC 與BCG 對死亡率比較的Meta 分析Fig 7 Meta analysis of mortality in MMC group versus BCG group

2.2.5 ADR 發(fā)生率:9 個研究均報道了 ADR 發(fā)生率［5-10，13，15-16］，結(jié)果見表2。

表2 MMC 組和GCB 組ADR 發(fā)生率的Meta 分析Tab 2 Meta analysis on the incidences of ADR in MMC group versus BCG group

3 討論

本組系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，淺表性膀胱癌首次復(fù)發(fā)率、3 年復(fù)發(fā)率、進展率、死亡率兩組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往的Meta 分析結(jié)果不完全一致［2，17-19］。蘭衛(wèi)華等［2］和Bohle等［17］的Meta 分析結(jié)果為BCG 預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)效果顯著優(yōu)于MMC;Malmstrom 等［18］的研究指出，BCG 與MMC 首次復(fù)發(fā)的時間、腫瘤進展、患者總死亡率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但BCG 灌注且持續(xù)治療組復(fù)發(fā)危險性較MMC 組降低32%(P＜0.000 1)。Shelley 等［19］研究指出，兩組在腫瘤復(fù)發(fā)率、進展率、生存率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在高風(fēng)險腫瘤復(fù)發(fā)的亞組中BCG 預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)率效果顯著優(yōu)于MMC。安全性方面本研究與既往的Meta 分析結(jié)果相似:BCG 組血尿、發(fā)熱、排尿困難的ADR 發(fā)生率顯著高于MMC 組。

本系統(tǒng)評價剔除國內(nèi)外的非隨機試驗，共納入12 個研究，3個研究提及具體隨機分組方法［6-7，13］;12 個研究提及采用分配隱藏［5-16］;12 個研究均未提及是否采用盲法。各研究樣本量較小、納入標準存在一定的差異，治療方案療程也不盡一致，均提示可能存在不同程度的的選擇性偏倚、測量偏倚和實施偏倚。

由于國內(nèi)外缺乏高質(zhì)量的大樣本RCT，各研究間缺乏統(tǒng)一規(guī)范，可能導(dǎo)致不同的Meta 分析結(jié)果不完全一致，對于MMC與BCG 在膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌中的應(yīng)用，仍需設(shè)計嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心的研究加以驗證。因此，本組研究結(jié)果及既往的Meta 分析，提示臨床上對這兩種治療藥物，應(yīng)根據(jù)具體情況做出選擇。MMC 能降低術(shù)后腫瘤短期復(fù)發(fā)率，其ADR 較BCG 輕，適合于低、中風(fēng)險的淺表性膀胱癌灌注治療;BCG 能降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，但其ADR 限制了其臨床應(yīng)用，適合于高風(fēng)險的淺表性膀胱癌持續(xù)灌注治療。

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