張石革 (北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京 100035)

微生態(tài)制劑(probioties，microecologics)亦稱微生態(tài)調節(jié)劑(microecological modulator)，包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)、合生元(snybiotics)，是針對廣譜抗生素大量應用后所致的菌群紊亂，在微生態(tài)理論指導下，調整胃腸道、陰道微生態(tài)菌群失調，保持微生態(tài)環(huán)境平衡，提高機體健康水平或增進健康狀態(tài)的益生菌及其代謝產物和生長促進物質的制品。近10 年來，伴隨著微生態(tài)學的飛速發(fā)展，其研究和臨床應用不斷拓展，取得了良好的效益。

微生態(tài)制劑中所含細菌為健康人腸道正常菌群(活菌、活+死菌、死菌)，服后直接寄生于腸道，成為腸道內正常的生理性細菌，可調整、重建腸道菌群間的微生態(tài)平衡，并呈占位性保護，與腸道黏膜上皮緊密結合形成生物膜，封閉致病菌的吸附、植入［1］，治療由內、外源性病原微生物引起的感染。臨床常見的微生態(tài)益生菌株有乳酸菌類的乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、糞鏈球菌、枯草桿菌;芽孢桿菌類的蠟狀芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌;非常駐菌類的雙歧桿菌-嗜酸乳桿菌-糞腸球菌-蠟樣芽孢桿菌四聯活菌、丁酸梭菌、酪酸梭菌、雙歧桿菌-嗜酸桿菌-腸球菌三聯活菌及枯草桿菌-腸球菌二聯活菌制劑等。

1 微生態(tài)制劑的藥理學與臨床評價

正常人體胃腸道內有400～500 種菌群(細菌、真菌、支原體、螺旋體、病毒)寄生，大約100 億個，總質量約1.2 kg，占人體微生物總量的78.6%，其共同生長，相互依賴或制約［2］。

菌群不但決定人的口味，同時許多有益菌(益生菌)可制約致病菌株和過路菌株的繁殖，減少腸內毒素產生，維持腸道正常菌群的平衡，調節(jié)免疫功能;此外，也促進人體對營養(yǎng)物質的吸收。微生態(tài)制劑的作用繁多，其主要藥理作用可概括為調節(jié)、抑菌、保護、免疫、平衡、營養(yǎng)［3-4］。

1.1 微生態(tài)制劑的主要作用

1.1.1 抑制腸內有害菌株，維持人體微生態(tài)平衡:微生態(tài)制劑通過占位效應、營養(yǎng)競爭、分泌抑菌或殺菌物質、產生有機酸、刺激分泌型免疫球蛋白(sIgA)分泌等機制阻止致病菌及毒素黏附，抑制或拮抗致病菌和其他微生物生長，從而糾正菌群失調。如抑制沙門菌、志賀菌、致病大腸埃希菌、霍亂弧菌的生長或增殖，調節(jié)由于抗菌藥物、化療、放療、手術、過敏性疾病等引起的人體正常菌群失調，防治二重感染(抗生素相關性腹瀉)。

1.1.2 維持正常腸蠕動，緩解便秘:便秘者腸道中的菌群與正常腸道菌群結構發(fā)生顯著變化，其中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌等的菌群數量明顯減少，而腸桿菌和腸球菌、大腸桿菌等的數量升高，補充益生菌可有效地緩解便秘［5］。便秘者服用微生態(tài)制劑后紊亂的腸道菌群可有回調趨勢，使便秘得到較好緩解。另外，腸道內通過雙歧桿菌發(fā)酵，產生大量的短鏈脂肪酸，刺激腸道蠕動、增加糞便濕潤度并保持一定的滲透壓，從而防止便秘的產生，同時對產莢膜梭菌、大腸桿菌、艱難梭菌的生長有一定的抑制作用;乳酸桿菌制劑則通過調節(jié)免疫、拮抗腸道致病菌等保持腸道微生態(tài)平衡，從而有益于維持宿主腸道正常功能。微生態(tài)制劑在體內代謝產生多種有機酸［6］，促使腸道pH 值下降，調節(jié)腸道正常蠕動，同時可促進食物殘渣排泄，中和結腸內糞便長期滯留所產生的毒素，減少水分的吸收，改善糞便的成分、腸道運輸及縮短糞便在遠端結腸、直腸內滯留時間［7］，利于糞便由直腸進入肛門而治療便秘［8］。

1.1.3 屏障作用(生物和化學屏障):健康的腸道黏膜存在一層微生物屏障，病原微生物只有突破屏障，通過自身的甘露糖與腸道黏膜上皮細胞受體結合才能附著、定植或繁殖。微生態(tài)制劑可以盡早通過磷壁酸結合而建立微生物屏障(黏膜與皮膚上皮細胞的菌群膜)，限制腸道病原微生物及毒素與腸道黏膜上皮的接觸［9］。其中雙歧桿菌、乳桿菌可與腸道黏膜上皮細胞特異性結合，并與其他厭氧菌結合共同占據腸黏膜表面，形成生物膜屏障［10］，構成腸道的定向阻力，阻止致病菌的入侵與定植，對條件致病菌大腸埃希菌、變形桿菌、痢疾桿菌、葡萄球菌和沙門菌屬均具有強大拮抗作用，阻止其附著、占位、定植、生長和增殖。此外，雙歧桿菌在代謝過程中可產生大量乳酸、丙酸、醋酸，降低腸道pH 值和電位，抑制致病菌生長，以維持腸道菌群平衡。乳酸菌可以抑制或殺滅幽門螺桿菌(Helicopter pylori，Hp)，顯著提高Hp 的根除率［11］，阻止Hp 于黏附胃腸上皮和抑制IL-8 釋放，減輕胃腸道炎癥或Hp 感染［12］。此外，益生菌對復發(fā)性Hp 感染也有顯著效果，且同時減少Hp根除過程中的不良反應［13］。

1.1.4 營養(yǎng)作用:雙歧桿菌可合成維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、泛酸、煙酸、葉酸等多種維生素，促進人體對蛋白質的消化、吸收，促進機體對鈣、鐵、維生素D 的吸收，促進食欲，幫助消化;乳鏈球菌可促進合成維生素C;大腸埃希菌可促進維生素B2、維生素K 的合成［14］。

1.1.5 免疫作用:微生態(tài)制劑可增強體液和細胞免疫［15］，其本身即為免疫調節(jié)因子，激活吞噬細胞活性與功能，提高抗體水平，刺激宿主的免疫應答，提高免疫系統的防御能力，增強機體抗感染能力和非特異性免疫反應，增強巨噬細胞的吞噬活性以及補體和網狀內皮系統功能［16］。微生態(tài)制劑可減少腸內有毒物質的產生，維持腸道黏膜結構的完整性，保障微生態(tài)系統的能量流、物質流和基因(信息)流“三流”的正常運轉。同時，微生態(tài)制劑中的益生菌可發(fā)揮特異性免疫功能，促進人體B細胞產生抗體。

1.1.6 保護肝臟作用:微生態(tài)制劑可以利用、吸收腸內含氮的有害物質，抑制產氨的腐敗菌，減少內毒素產生，減輕肝損傷，降低腸內酸度，并減少分解尿素的細菌數量，降低血氨水平［17］。對肝硬化患者，微生態(tài)制劑可以減輕肝臟纖維化時的細胞損傷及細胞器變形的程度，減慢假小葉的形成速度以及改變腸道黏膜功能，改善肝硬化患者癥狀，促進黃疸消退，降低肝臟轉氨酶天門冬氨酸氨基轉移酶水平，升高白蛋白。

1.1.7 抑制腸內自由基及過氧化脂質:微生態(tài)制劑中的益生菌具有激活機體細胞內超氧化歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的作用［18］，促使抗氧化物產生［19］，減少自由基的損傷。通過對機體體內微生物菌群調整，激發(fā)機體本身的效應(如微生態(tài)系、免疫系和代謝系的活動)，來調節(jié)自身，延緩衰老進程。微生態(tài)制劑尚可有效地降低膽固醇水平，乳酸菌可產生3-羥基-3-甲基戊二酸，抑制羥甲戊二酰輔酶A 還原酶的活性;同時發(fā)酵乳中的乳清酸衍生的代謝物可降低膽固醇濃度，或由于乳酸菌可將膽固醇有效地同化而使之不能進入血液中。體外研究發(fā)現，益生菌可能通過以下作用機制降低血漿膽固醇水平:(1)益生菌所產生的游離膽酸鹽可與膽固醇共沉淀;(2)細菌的酶對膽酸鹽的去結合作用;(3)膽固醇結合至細菌細胞膜或胞壁上;(4)細菌對膽固醇的吸收和轉化(轉化為人體不吸收的糞甾醇類);(5)共沉淀和吸收作用同時發(fā)生;(6)直接降低膽固醇［20］。

1.1.8 解毒作用:控制內毒素血癥，促進有毒藥物降解、排泄。乳酸桿菌和雙歧桿菌均可抑制腸道腐敗菌和產生尿素酸的細菌，減少內毒素和尿酸酶的含量，降低血氨濃度［21］，有助于防治肝性腦病。

1.2 微生態(tài)制劑的臨床應用

微生態(tài)制劑主要用于腸道菌群失調引起的腹瀉，或由寒冷和各種刺激所致的激惹性腹瀉，但對由細菌或病毒引起的感染性腹瀉早期應用無效;在應用抗菌藥物和抗病毒藥后期，可輔助給予，以幫助恢復菌群的平衡。在應用中，宜充分了解微生態(tài)制劑的功能、作用和效果，若用于疾病控制和調節(jié)胃腸道環(huán)境，以預防為主，采用早期、適量、持之以恒的給藥原則;若用于治療，則應聯合(多菌株)、足量(高菌量)、掌握與抗生素治療之間的適宜間隔(36 h)。

2 微生態(tài)制劑的臨床應用監(jiān)護

2.1 按臨床特征遴選用藥

(1)依照臨床特征來合理選用。如需盡快建立一個腸道正常菌群，宜用雙岐三聯活菌膠囊(培菲康)，其所含的糞鏈球菌、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌分別定植在腸道上、中、下部位，迅速繁殖，作用快而持久，在整個腸道形成一道屏障;或選用金雙歧，亦為長雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌的三聯活菌制劑，其中長雙歧桿菌更適宜國人。對痙攣性和功能性便秘者，可選用雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、乳酸菌、乳酸菌素等，其成分為乳酸菌、雙歧桿菌，在繁殖中會產生有機酸，使腸管水分的分泌增加，同時腸道的酸性降低，促使糞便中水量增多而使糞便易于排出。(2)對偽膜性腸炎或食物中毒，可首選酪酸菌，其耐酸且抗腐敗性強。(3)微生態(tài)制劑大多數為細菌或蛋白，在服用時宜注意過敏反應。(4)服用微生態(tài)制劑后對抗生素的耐藥性是否轉移?目前的研究表明，除少數乳酸菌的抗藥基因由編碼而可在遠源細菌轉移外，大多數乳酸菌、雙歧桿菌的耐藥性為非轉移的。但鑒于缺乏大樣本循證醫(yī)學的研究結論，迄今僅為推論。

表1 臨床常用的微生態(tài)制劑

2.2 掌握合理的使用劑量

微生態(tài)制劑的劑量應適宜，一般在3 億個活菌左右。過量會致腹瀉，過少則達不到治療效果。另應注意益生菌與寡糖的協同作用，寡糖可作為底物被腸道正常菌群利用，能選擇性地刺激腸內益生菌生長、繁殖，作為某些益生菌的增殖因子，增強益生菌的競爭優(yōu)勢;益生菌分泌的消化酶可使寡糖消化為單糖，被益生菌或機體利用。

2.3 權衡微生態(tài)制劑與抗生素的協同和相殺的相互作用

合理、適宜聯合應用抗生素和微生態(tài)制劑具有協同作用，腸道正常菌群紊亂嚴重或致病菌危害較為嚴重時，可先應用抗生素清理腸道，后用微生態(tài)制劑調整胃腸道菌群［22］。但兩者也有相殺作用，有關微生態(tài)制劑與抗生素聯合應用的不良相互作用不能一概而論，須考慮兩者之間的微生態(tài)菌株對抗生素的敏感性、抗生素在腸道吸收率、抗菌譜的寬窄及服用時間間隔的差異。地衣芽孢桿菌制劑對第3 代頭孢菌素、慶大霉素、氧哌嗪青霉素等藥物不敏感，對環(huán)丙沙星、亞胺培南-西司他丁等高度敏感，故服用時應停用此類抗菌藥物;雙歧三聯活菌制劑對頭孢菌素、慶大霉素、環(huán)丙沙星、亞胺培南-西司他丁等高度敏感，服用時應停用此類抗菌藥物。但死菌制劑和地衣芽孢桿菌、酪酸菌可與抗菌藥物聯合應用;乳酸菌素、復方乳酸菌膠囊、嗜酸乳酸菌膠囊須與抗生素聯合應用。藥師應權衡下列措施:(1)從治療腹瀉的效果上，應先服用病原菌敏感抗生素或在腸道不易吸收的抗生素(慶大霉素、卡那霉素、新霉素、制霉菌素)以殺滅致病菌株后，再及時調節(jié)菌群。(2)盡量選擇窄譜抗生素，避免大劑量、長療程。(3)兩類藥服用間隔時間至少2 h。

2.4 妥善利用與雙八面體蒙脫石的協同作用

雙八面體蒙脫石(思密達)是從天然蒙脫石中提取的微粒，具有雙八面體層紋狀分子結構及非均勻性電荷分布，其作用是覆蓋于消化道，與黏膜蛋白結合以加強消化道黏液的韌性以對抗攻擊因子，增強黏液屏障，可預防胃酸、胃蛋白酶、酒精、病毒、細菌及其毒素對消化道黏膜的侵害;并對病毒、細菌及其毒素具有極強的吸附能力，使其失去致病作用。其與微生態(tài)制劑的作用機制截然不同，主要用于成年人急慢性腹瀉、妊娠期婦女、兒童急性腹瀉及兒童遷延性腹瀉、旅行者腹瀉等，但兩者聯合應用相得益彰，但服用時應注意:(1)對嚴重的痢疾桿菌腹瀉，也須聯用抗生素;(2)治療急性腹瀉時首劑加倍;(3)如與微生態(tài)制劑聯合必須注意間隔時間，在服用思密達前1 h 服用。(4)食道炎患者宜于餐后服用，其他患者于兩餐之間服用。

2.5 重視支持治療

腹瀉由多種不同病因所致，所以在應用微生態(tài)制劑治療的同時，實施對因治療不可忽視。腹瀉消失的快慢，有賴于正確的診斷和治療。(1)由于胃腸液中鉀離子濃度較高，腹瀉?？芍骡涬x子的過量丟失，低血鉀可影響心臟功能和傳導，故需特別注意補充鉀鹽(枸櫞酸鉀、門冬酸鉀鎂)。(2)長期或劇烈腹瀉時，體內水、鹽的代謝可發(fā)生紊亂，常見為脫水癥和鈉、鉀代謝紊亂，嚴重者可危及生命。因此，在針對病因治療同時，還應及時補充水和電解質，以調整不平衡狀態(tài)。可口服補液鹽粉劑或口服補液鹽2 號粉劑，每袋加500～1 000 ml 涼開水溶解后飲服，以每公斤體質量50 ml 于4～6 h 內服完。(3)腹瀉時由于大量排出水分，可使全身血容量下降，血液黏稠度增加和血流緩慢，使腦血液循環(huán)惡化，誘發(fā)腦動脈閉塞、腦血流不足、腦梗死，也應給予關注。(4)頻繁水樣腹瀉且無明顯炎癥者，同時給予收斂劑(雙八面體蒙脫石、鞣酸蛋白)，收斂劑通過抑制結腸蠕動或減輕結腸黏膜刺激，收斂和保護腸黏膜免受刺激，協助或調節(jié)腸道的菌群平衡，達到減少排便次數而止瀉。(5)低蛋白血癥者給予補充蛋白。(6)長期和慢性腹瀉患者多伴隨免疫功能減退，應給予適宜的免疫增強劑。

2.6 注意保護活菌制劑的活性

對微生態(tài)制劑穩(wěn)定性的影響因素包括溫度、濕度、酸度、金屬和機械摩擦的力度［23］。但不同菌株對高熱的耐受性差異較大，其中芽孢桿菌、酪酸菌耐熱力最強，乳酸菌、乳桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、雙歧桿菌等不耐熱，死菌無關，應區(qū)別處置:(1)部分微生態(tài)制劑要求冷鏈和于低溫處(2～10 ℃)保存，如雙岐三聯活菌膠囊(培菲康)［24］。(2)部分活菌不耐酸，宜在餐前30 min 服用，如雙歧桿菌活菌(麗珠腸樂)。(3)大多數微生態(tài)制劑不耐熱，服用時不宜以熱水送服，宜選用30～40 ℃溫水。(4)不宜與抗酸劑、抗生素、磺胺類、小檗堿、活性碳、鞣酸蛋白、鉍劑或氫氧化鋁同服，以免殺滅菌株或減弱藥效，或至少間隔時間約2 h。此外，微生態(tài)制劑大多數為細菌或蛋白質，服用時宜注意過敏反應。另有繼發(fā)感染的可能。偶見糞便干燥、腹脹。過敏者禁用。

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