張劍

吉非替尼是非小細(xì)胞肺癌常用的靶向治療藥物,研究表明,吉非替尼的主要作用成分是表皮生長(zhǎng)因子受體和酪氨酸激酶抑制劑,其口服治療對(duì)腫瘤抑制效果較好。但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),在治療非小細(xì)胞肺癌過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)療效分離現(xiàn)象,即對(duì)相同病灶的作用不一,或一處抑制一處新生長(zhǎng)病灶的現(xiàn)象,嚴(yán)重影響患者臨床療效,預(yù)后不佳?，F(xiàn)選取2013年6月～2014年2月本院收治的非小細(xì)胞肺癌患者96例,采用吉非替尼口服藥物治療,出現(xiàn)療效分離患者11例,對(duì)其治療過(guò)程中出現(xiàn)的療效分離現(xiàn)象進(jìn)行分析討論,找出其發(fā)生特點(diǎn)并提出有效對(duì)策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選的96例患者均經(jīng)本院實(shí)驗(yàn)室檢查確診為非小細(xì)胞肺癌,在應(yīng)用吉非替尼分子靶向治療過(guò)程中有11例患者出現(xiàn)療效分離現(xiàn)象。其中男7例,女4例,患者年齡48～76歲,中位年齡58.7歲。其中吸煙患者9例,平均吸煙時(shí)間8.5年,其余患者無(wú)吸煙嗜好,其中初次放化療者8例,其余患者均有既往放化療史。11例均于治療期間或疾病被控制一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)療效分離：原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移(腦/骨轉(zhuǎn)移),或同一部位部分癌灶縮小,部分癌灶增大的現(xiàn)象。

1.2 方法 于患者入院時(shí)行胸部CT掃描,對(duì)患者肺葉病變數(shù)量、部位、大小及周邊毛刺情況進(jìn)行詳細(xì)記錄。行全身骨掃描確定骨骼異常濃聚部位,并行病理性活檢,確定癌組織類型。確診后給患者口服吉非替尼250 mg 1次/d口服,同時(shí)輔助聯(lián)合其他治療藥物治療。于患者分子靶向治療1、3、6個(gè)月,定期復(fù)查腫瘤標(biāo)記物的量,行CT平掃檢查癌灶穩(wěn)定情況及大小變化。同時(shí)記錄患者活動(dòng)、飲食及疼痛情況。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者隨訪復(fù)查的結(jié)果,有無(wú)癌灶擴(kuò)大,有無(wú)癌灶的骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

在11例發(fā)生療效分離現(xiàn)象的患者中,有4例發(fā)生肺癌原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移,3例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,1例發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移,均是在分子靶向治療期間復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)新的病灶,經(jīng)積極治療,得以控制；2例患者雖然肺部病灶得到有效控制,但腦轉(zhuǎn)移病灶擴(kuò)大；5例患者出現(xiàn)部分病灶縮小,部分病灶不變甚至擴(kuò)大的情況。

3 討論

近年來(lái),由于吸煙、空氣污染等原因,我國(guó)肺癌發(fā)病率逐年增高,成為我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤,肺癌的分型中,非小細(xì)胞肺癌是發(fā)病率最高的,約占所有肺癌中的77.5%[1]。很多患者發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)已是晚期,失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī),只能依靠藥物來(lái)維持生命。由于非小細(xì)胞肺癌患者較多,故目前,應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的新型分子靶向治療藥物種類也較多,其中吉非替尼逐漸得到了人們的認(rèn)可。分子靶向治療的優(yōu)勢(shì)在于能分辨惡性增值細(xì)胞與正常細(xì)胞,并以惡性增值細(xì)胞為作用靶細(xì)胞,針對(duì)性的對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性抑制,從而阻斷腫瘤生長(zhǎng),且不傷害正常細(xì)胞。吉非替尼是非小細(xì)胞肺癌常用的靶向治療藥物,研究表明其在治療非小細(xì)胞肺癌過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)療效分離現(xiàn)象。

療效分離現(xiàn)象是指在治療腫瘤后,進(jìn)行效果效評(píng)價(jià)時(shí),出現(xiàn)的同一病灶不同變化或臨近癌灶不同變化的現(xiàn)象,一般是某一部位癌灶縮小,但其周期癌灶卻為發(fā)生變化甚至增大,常見(jiàn)于晚期癌癥化療患者。

經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證明,吉非替尼是可選擇性抑制非小細(xì)胞肺癌的增殖作用,通過(guò)阻斷惡性增值的細(xì)胞的傳導(dǎo)通路,阻止其信號(hào)傳遞而抑制腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)生存時(shí)間[2]。吉非替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌的抑制作用有效率可達(dá)30%以上,可有效抑制骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。但吉非替尼也可發(fā)生療效分類現(xiàn)象病例,其發(fā)生特點(diǎn)及相關(guān)對(duì)策是臨床診治的重點(diǎn),現(xiàn)本文將回顧性分析本院治療的非小細(xì)胞肺癌病例中發(fā)生療效分離的患者,分析其特點(diǎn)及對(duì)策。

本次探究中,96例患者中,有11例發(fā)生療效分離現(xiàn)象,發(fā)生率為11.46%,其中,4例患者發(fā)生肺癌原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移,2例患者腦轉(zhuǎn)移病灶擴(kuò)大；5例患者出現(xiàn)部分病灶改變不均。我們發(fā)現(xiàn),骨/腦轉(zhuǎn)移可發(fā)生于分子靶向治療3～12個(gè)月的患者,且部分患者即使原發(fā)病灶已經(jīng)得以控制,仍會(huì)出現(xiàn)癌灶轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。骨轉(zhuǎn)移患者易骨折,骨痛；腦轉(zhuǎn)移患者累計(jì)神經(jīng)組織,帶來(lái)一系列神經(jīng)精神癥狀,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。

吉非替尼主要是通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子和酪氨酸激酶抑制劑發(fā)揮作用,減少集落刺激因子的分泌,降低癌細(xì)胞的活性,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的[4]。腫瘤干細(xì)胞可自我更新,干細(xì)胞niche是腫瘤干細(xì)胞居留的一個(gè)載體,二者相互作用,造成腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[5]。本次探究所有患者均未能進(jìn)行原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶的病理對(duì)比,故未能分析原發(fā)病灶與骨/腦轉(zhuǎn)移病灶之間癌細(xì)胞的生物學(xué)特征方面的差異性,給療效分離的進(jìn)一步研究帶來(lái)困難。

在長(zhǎng)期分子靶向治療過(guò)程中,部分患者對(duì)吉非替尼產(chǎn)生性耐藥,這可能也轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞在微環(huán)境變化后產(chǎn)生了基因基因突變有關(guān),是獲得性耐藥。有研究者認(rèn)為,獲得性耐藥也可能是其中一種吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)療效分離現(xiàn)象的機(jī)制[6]。

另外,吉非替尼是小分子化合物,不能通過(guò)血腦屏障,對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者臨床療效不理想,血腦屏障可對(duì)藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布產(chǎn)生影響,也許可以很好的解釋肺部原發(fā)病灶得以控制,卻又新發(fā)腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的療效分離。

很多患者是在化療后,病情得以控制的時(shí)候出現(xiàn)療效分離現(xiàn)象的,但療效分離現(xiàn)象后,患者后續(xù)治療情況很難確定。畢竟生物靶向治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌時(shí)有效的,但療效分類現(xiàn)象也是客觀存在的,到底患者是該繼續(xù)當(dāng)前化療還是停藥選擇其他化療藥物,還有待于進(jìn)一步的研究。作者認(rèn)為有必要從分子層面著手,對(duì)酪氨酸及其酶抑制劑進(jìn)行研究,確立靶向藥物如吉非替尼的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及后續(xù)治療原則,更好的為患者服務(wù)。

[1]王燕,王穎,王彬,等.吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的初步結(jié)果.中國(guó)肺癌雜志,2006,9(5)：447-451.

[2]吳銀艷,黃強(qiáng),董軍,等.干細(xì)胞niche與腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生和發(fā)展的關(guān)系.癌癥,2008,27(1)：109-112.

[3]陳世敏.扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床與實(shí)驗(yàn)研究.廣州中醫(yī)藥大學(xué),2012,5(1):1-6.

[4]袁云.吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療中的療效觀察.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(2):190-193.

[5]盧寶安,張新偉.吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展.中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2010,17(1)：78-80.

[6]吳馳,李龍蕓,王孟昭,等.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效.中華腫瘤雜志,2007,29(12):943-945.