湯靖嵐 侯春杰 胡巧洪 何洪峰 何跟山 魯科峰

癌灶最大徑≤10mm的甲狀腺乳頭狀癌被定義為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），是一種低度惡性且進(jìn)展緩慢的甲狀腺腫瘤，大部分患者術(shù)后預(yù)后良好。多項(xiàng)研究提示，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTMC患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]，而手術(shù)切除原發(fā)灶并行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是改善預(yù)后的關(guān)鍵[3-4]。因此，提高術(shù)前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷率，對(duì)PTMC患者的術(shù)式選擇和預(yù)后改善有著至關(guān)重要的作用。筆者收集PTMC癌灶的多項(xiàng)超聲特征，篩選出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并根據(jù)這些因子設(shè)計(jì)超聲評(píng)分法進(jìn)一步在臨床上驗(yàn)證其對(duì)PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2015年10月至2017年9月經(jīng)我院手術(shù)病理證實(shí)為PTMC的278例患者，共316個(gè)腺葉伴同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)切除標(biāo)本，其中男96例，女182例，年齡 19～67（40.8±11.2）歲。根據(jù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為轉(zhuǎn)移組和陰性組，其中轉(zhuǎn)移組118個(gè)腺葉（37.34%），陰性組198個(gè)腺葉（62.66%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)明確PTMC診斷及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的初發(fā)患者；（2）術(shù)前超聲圖像清晰可查；（3）術(shù)后病理信息完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前超聲圖像不清晰；（2）病理信息不全；（3）伴有其他頭面部、頸部惡性腫瘤病史者。連續(xù)納入2017年10月至2018年3月經(jīng)我院細(xì)針穿刺確診PTMC的入院待手術(shù)患者158例，共206個(gè)待切除腺葉伴同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)作為驗(yàn)證組（同側(cè)葉多發(fā)灶一般僅穿刺直徑最大、惡性特征最明顯的主要病灶）。其中男 61 例，女 97 例，年齡 25～69（43.5±9.7）歲。兩組患者的性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 檢測(cè)儀器 Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），線陣探頭（頻率7～12MHz）；聲藍(lán)彩色多普勒超聲診斷儀（法國(guó)聲科公司），線陣探頭（頻率4～15MHz）。

1.3 方法 由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師分別觀察癌灶超聲圖像并記錄以下10個(gè)超聲特征的診斷結(jié)果：（1）癌灶單發(fā)/多發(fā)；（2）癌灶最大徑；（3）癌灶縱橫比；（4）癌灶內(nèi)部回聲；（5）癌灶內(nèi)微鈣化；（6）癌灶內(nèi)部囊性變；（7）癌灶內(nèi)部血供；（8）癌灶邊界；（9）侵犯甲狀腺包膜；（10）患側(cè)葉甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲。2位超聲醫(yī)師對(duì)彼此的診斷結(jié)果互不知情。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 （1）一致性分析：對(duì)2位超聲醫(yī)師診斷結(jié)果中除（2）和（3）外的8個(gè)超聲特征做一致性檢驗(yàn)，計(jì)算Kappa值，當(dāng)一致性不好時(shí)剔除該超聲特征，以減少偏倚。（2）獨(dú)立預(yù)測(cè)因子篩選：采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，以是否伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理結(jié)果作為因變量，以癌灶的10個(gè)超聲特征作為待篩選的自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，篩選出PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。（3）超聲評(píng)分法：以每個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子陽(yáng)性記1分，陰性記0分作為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)驗(yàn)證組206個(gè)腺葉進(jìn)行超聲評(píng)分，并以手術(shù)病理作為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，計(jì)算超聲評(píng)分法預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線AUC，得出最佳診斷評(píng)分值，并計(jì)算該評(píng)分值的靈敏度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 超聲特征一致性檢驗(yàn) 對(duì)所有超聲變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)賦值，賦值情況見(jiàn)表1。

表1 超聲特征變量賦值表

對(duì)除X2和X3外的8個(gè)超聲特征做一致性檢驗(yàn)，計(jì)算Kappa值，Kappa值＞0.75一致性好，0.40～0.75一致性較好，＜0.40一致性差。本研究中的8個(gè)特征一致性均較好，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 超聲特征的一致性分析結(jié)果

2.2 超聲評(píng)分法 最終篩選出的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為癌灶多發(fā)、癌灶最大徑≥5mm、癌灶邊界不清以及侵犯甲狀腺包膜，見(jiàn)表3。每側(cè)腺葉內(nèi)PTMC癌灶的超聲總評(píng)分為：0～4分（癌灶多發(fā)1分，單發(fā)0分；癌灶最大徑≥5mm：是1分，否0分；癌灶邊界不清：是1分，否0分；侵犯甲狀腺包膜：是1分，否0分）。超聲評(píng)分法中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性示例圖見(jiàn)圖1，陰性示例圖見(jiàn)圖2。

表3 logistic回歸分析結(jié)果

2.3 ROC曲線分析 驗(yàn)證組206個(gè)腺葉中，手術(shù)病理證實(shí)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性66個(gè)（32.04%），陰性140個(gè)（67.96%）。根據(jù)上述評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算驗(yàn)證組206個(gè)腺葉各自的超聲總評(píng)分，并與病理結(jié)果作比較，計(jì)算出超聲評(píng)分法的AUC為0.89，預(yù)測(cè)價(jià)值較高。最佳診斷評(píng)分值為3分，即當(dāng)癌灶出現(xiàn)多發(fā)、最大徑≥5mm、邊界不清以及侵犯甲狀腺包膜中的任意3個(gè)特征時(shí)，預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性靈敏度0.788，特異度0.902。見(jiàn)圖3。

圖1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性超聲評(píng)分法示例圖[癌灶最大徑9mm（1分），單發(fā)灶（0分），邊界不清（1分），侵犯甲狀腺包膜（1分），該P(yáng)TMC癌灶超聲評(píng)分總分3分，預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性，與病理結(jié)果相符]

圖2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性超聲評(píng)分法示例圖[癌灶最大徑5mm（1分），單發(fā)灶（0分），邊界清晰（0分），未侵犯甲狀腺包膜（0分），該P(yáng)TMC癌灶超聲總評(píng)分1分，預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移陰性，與病理結(jié)果相符]

圖3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲評(píng)分法診斷的ROC曲線圖

3 討論

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致PTMC患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。盡管手術(shù)切除原發(fā)灶并行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的術(shù)式選擇是改善此類患者預(yù)后的關(guān)鍵，但對(duì)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC患者是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性患側(cè)淋巴結(jié)清掃，尚存在較大爭(zhēng)議。支持方認(rèn)為預(yù)防性淋巴結(jié)清掃能顯著降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，而反對(duì)方認(rèn)為該術(shù)式大大增加了術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)改善預(yù)后效果甚微。因此，提高術(shù)前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷率，對(duì)臨床準(zhǔn)確選擇術(shù)式，避免不必要的過(guò)度治療具有至關(guān)重要的指導(dǎo)意義。

然而臨床觸診和超聲檢查對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷率均不理想，漏診率約為30%～65%[1，5-6]。本研究所有受試患者共436例（522個(gè)腺葉），術(shù)后病理確診中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移184個(gè)，術(shù)前超聲直接診斷轉(zhuǎn)移102個(gè)，漏診率44.57%，與以往研究結(jié)果相符。筆者分析，原因其一是由于PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)解剖位置隱蔽，超聲掃查較難探及，更遑論通過(guò)細(xì)針穿刺確診；其二則是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)通常體積較小，惡性特征不顯著，增加了診斷難度，尤其是當(dāng)PTMC患者合并橋本甲狀腺炎或亞急性甲狀腺炎時(shí)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)因反應(yīng)性增生而腫大，亦會(huì)降低超聲診斷的靈敏度。

近年來(lái)，隨著科技的發(fā)展和研究的深入，甲狀腺癌的超聲影像學(xué)研究已逐漸轉(zhuǎn)向功能影像學(xué)、分子生物學(xué)和病理生理學(xué)。從理論上講，癌細(xì)胞的侵襲性可通過(guò)超聲特征直接或間接表現(xiàn)出來(lái)，而癌細(xì)胞的侵襲性與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直接相關(guān)。目前，PTMC癌灶的超聲圖像特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性已得到多項(xiàng)研究證實(shí)[7-8]。本研究篩選出的4個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：癌灶最大徑≥5mm、癌灶多發(fā)、癌灶邊界不清以及侵犯甲狀腺包膜均為甲狀腺癌細(xì)胞具有較強(qiáng)侵襲性的影像學(xué)證據(jù)。有研究指出，當(dāng)癌灶最大徑≥5mm時(shí)，其腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為相較最大徑＜5mm的癌灶更為活躍，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)已與普通甲狀腺乳頭狀癌等同[9]。而一側(cè)腺葉內(nèi)多灶性的微小乳頭狀癌，相較單發(fā)癌灶擴(kuò)散性更強(qiáng)，其疊加的荷瘤量往往已超過(guò)最大徑≤10mm的微小癌范疇，故其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大大增加。而當(dāng)癌灶突破甲狀腺包膜后，侵犯腺外組織的腫瘤細(xì)胞更容易通過(guò)周圍組織內(nèi)的淋巴管侵襲中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。

此外，本研究中發(fā)現(xiàn)，癌灶最大徑、癌灶邊界以及侵犯甲狀腺包膜3個(gè)超聲特征的顯示較為清晰直觀，診斷正確率較高，而癌灶數(shù)目的診斷容易受到多方干擾造成誤判。甲狀腺良性結(jié)節(jié)，如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫內(nèi)部發(fā)生纖維化、嗜酸性變和出血等變性時(shí)會(huì)引起超聲圖像特征的改變，部分結(jié)節(jié)可出現(xiàn)縱橫比失調(diào)、邊界不清的特征，易將其誤診為癌灶，造成評(píng)分高估。而甲狀腺?gòu)浡曰芈暩淖円约昂喜⒓谞钕俣喟l(fā)良性結(jié)節(jié)則是造成癌灶漏診，使評(píng)分低估的最大干擾因素。因此，癌灶數(shù)目的正確判斷是影響超聲評(píng)分準(zhǔn)確性的關(guān)鍵因素，超聲醫(yī)師在掃查時(shí)務(wù)必仔細(xì)全面，不要漏掉如錐狀葉、腺體邊緣等隱蔽位置的癌灶。

本研究超聲評(píng)分法ROC曲線AUC為0.89，證明該方法對(duì)預(yù)測(cè)PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷效能。該評(píng)分法操作簡(jiǎn)單，便于臨床推廣應(yīng)用，作為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的主觀超聲特征一致性分析結(jié)果均較好，證明在不同診斷醫(yī)師之間具有較高的可重復(fù)性和診斷一致性，降低了由醫(yī)師診斷水平差異造成的人為偏倚。根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果，評(píng)分≥3分的PTMC患者應(yīng)選擇手術(shù)切除癌灶并清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的術(shù)式，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。超聲評(píng)分法對(duì)臨床制定個(gè)性化的治療方案，避免過(guò)度治療具有重要的指導(dǎo)意義。