辛頁，楊波，羅麗

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1.影像科，2.介入醫(yī)學(xué)部，四川 瀘州 646000）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是臨床常見的原發(fā)性肝癌，HCC 早期癥狀隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過了最佳手術(shù)切除時(shí)機(jī)。目前多個(gè)肝癌指南[1-2]推薦圖像引導(dǎo)介入治療作為中晚期肝癌患者的重要治療方案，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）被推薦用于無法手術(shù)切除的中晚期HCC，TACE 利用導(dǎo)管將藥物送入腫瘤內(nèi)，直接栓塞微病灶、微轉(zhuǎn)移，殺死癌細(xì)胞。TACE 雖可使中晚期HCC 患者獲得生存受益，但病灶完全壞死率低，TACE 術(shù)后癌灶有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。TACE 術(shù)后及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷復(fù)發(fā)微小癌灶（直徑≤2.0 cm），盡早實(shí)施對癥治療對改善HCC 患者預(yù)后意義重大。

目前影像學(xué)檢查是HCC 患者TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶診斷的主要方法，主要有數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）、磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography,CT），其中DSA 近似于“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]，但其屬于創(chuàng)傷性操作，價(jià)格昂貴，臨床普及度有限。近期研究顯示[6-7]，核磁共振-彌散加權(quán)成像（magnetic resonance imaging-diffusion weighted imaging,MRI-DWI）在評價(jià)HCC 患者術(shù)后癌灶復(fù)發(fā)方面具有重要價(jià)值，筆者發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)關(guān)于此類報(bào)道[8]的樣本量較少（通常樣本量低于100 例），且多為回顧性研究[9]。目前國內(nèi)缺乏MRI-DWI 對HCC患者TACE 后復(fù)發(fā)微小癌灶診斷大樣本量、前瞻性的研究報(bào)道來進(jìn)一步驗(yàn)證MRI-DWI 診斷效果，鑒于此，筆者特將195 例TACE 術(shù)后中晚期HCC 患者納入本次研究，進(jìn)一步驗(yàn)證MRI-DWI 對HCC 患者TACE 后復(fù)發(fā)微小癌灶的診斷價(jià)值，以便為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2021 年3 月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的195 例TACE 術(shù)后HCC 患者為研究對象。其中，男性113 例，女性82 例；年齡25～75 歲，平均（56.80±11.62）歲；距離上次TACE 治療1～5 個(gè)月，平均（3.10±0.51）個(gè)月；接受TACE 治療1 次患者51例，TACE 治療2 次患者85 例，TACE 治療≥3 次患者59 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①不可手術(shù)切除的中晚期HCC者；②復(fù)發(fā)病灶直徑<2 cm 者，③行DSA、CT、MRI 影像學(xué)檢查者；④年齡>18 歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有精神疾病、癡呆、帕金森及其他惡性腫瘤者；②重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；③伴有免疫缺陷性疾病、傳染性疾病、凝血功能障礙、全身系統(tǒng)性疾病者；④伴有嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、肝功能Child-Pugh 分級(jí)為C 級(jí)者；⑤影像學(xué)檢查禁忌證者；⑥處于妊娠或哺乳期者；⑦依從性差者、自然失訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 DSA 診斷方法 采用血管造影機(jī)及其配套血管造影系統(tǒng)（型號(hào)：FD20/20，荷蘭飛利浦公司）行DSA 檢查，局部麻醉，圖像獲取速度設(shè)定為4 P/s，圖像獲取時(shí)間>25 s，用10 mL/s 的速度向腹腔干注射對比劑碘佛醇（國藥準(zhǔn)字H20067895，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：20 mL∶13.56 g）30 mL，檢查體位包括全肝，明確病灶位置、形態(tài)、特征及數(shù)目，視情況使用微導(dǎo)管，選擇性插管至靶血管后注入5 mL 超液化碘油（國藥準(zhǔn)字H20064893，上海萬代制藥有限公司），檢查未發(fā)現(xiàn)明確病灶者可于DSA 后在其肝動(dòng)脈注射5 mL 碘油，2 周后行碘油CT 掃描確定結(jié)果。采用128 層螺旋CT（美國GE64 排128 層螺旋CT 型）掃描肝臟上緣到雙側(cè)髂棘上緣，掃描電壓設(shè)置為120 kV，掃描管電流為400 mA，X 射線球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間設(shè)置為0.6 s，重建層厚、層距均為1.25 mm，根據(jù)掃描圖像記錄微小癌灶復(fù)發(fā)情況。

1.2.2 MRI-DWI 診斷方法 患者取仰臥位，采用超導(dǎo)核磁共振掃描儀（型號(hào)：Achieva 3.0 T，荷蘭飛利浦公司）及8 通道相控陣柔軟線圈掃描，所有患者首先進(jìn)行T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging,T1WI）快速擾相梯度回波序列、脂肪抑制T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging,T2WI）呼吸觸發(fā)快速自旋回波序列；T1WI 的重復(fù)時(shí)間（repeat time,RT）為180.0 ms，回波時(shí)間（echo time,ET）為3.5 ms，層厚為6.5 mm，間隔為2.0 mm，矩陣為320.0×320.0，視野為40.0 cm×30.0 cm，激勵(lì)2 次；T2WI 的RT 為4 500.0 ms，ET 為87.8 ms，層厚6.5 mm，間隔為2.0 mm，矩陣為256.0×256.0，視野為38.0 cm×38.0 cm，激勵(lì)2 次。DWI 使用單次激發(fā)自旋回波-平面回波序列，擴(kuò)散敏感梯度因子（b）取值為800 s/mm2，并于X、Y、Z 軸方向加入敏感梯度脈沖，RT 為4 800.0 ms，ET 為120.0 ms，層厚 為6.5 mm，間隔為2.0 mm，視 野為45.0 cm×45.0 cm，矩陣為256.0×256.0，激勵(lì)2 次。動(dòng)脈增強(qiáng)掃描采用肝臟三維容積插入法屏氣檢查序列，以2.5 mL/s 速率注射釓噴酸葡胺（國藥準(zhǔn)字H10860001，北京北陸藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：150 mL：7.04 g）10 mL，追加生理鹽水（國藥準(zhǔn)字H20066676，湖南金健藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：500.0 mL∶4.5 g）15 mL，注射后25 s、60 s、120 s 分別采集動(dòng)脈期、門靜脈期、平衡期圖像，注射后120 min采集肝膽期圖像。所有患者M(jìn)RI 檢查圖像傳送至工作站，進(jìn)行獨(dú)立盲法閱片、分析，記錄DWI 圖像上腫瘤病灶表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）值[10]，在病變區(qū)域選擇感興趣區(qū)，并在病灶直徑最大層面上測量實(shí)性部分ADC值（避開液化壞死區(qū)、膽管、血管與偽影區(qū)，病灶相對較大者可采取多點(diǎn)測量方式），不同區(qū)域各測量3 次，最終結(jié)果為3 位有從業(yè)10年臨床資質(zhì)以上的放射科醫(yī)師測量結(jié)果的平均值。

1.2.3 圖像診斷及分析方法 由3 位有10 年臨床資質(zhì)以上的副主任醫(yī)師（2 位影像學(xué)副主任醫(yī)師、1 位介入科副主任醫(yī)師）獨(dú)立雙盲閱片，意見不同時(shí)，通過協(xié)商達(dá)成一致意見。DSA 判斷術(shù)后復(fù)發(fā)（原位復(fù)發(fā)及新病灶出現(xiàn)）微小癌灶[11]：毛細(xì)血管期癌結(jié)節(jié)呈密度增高結(jié)節(jié)影，呈“快進(jìn)快出”特點(diǎn)；DSA 無法明確診斷患者2 周后CT 顯示有碘油沉積即可診斷。MRI-DWI 判斷術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶[12]：增強(qiáng)掃描后動(dòng)脈期信號(hào)明顯強(qiáng)化，靜脈期、平衡期信號(hào)下降，肝膽期呈明顯低信號(hào)，DWI 表現(xiàn)為高信號(hào)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；一致性用Kappa 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病灶復(fù)發(fā)情況

195 例TACE 術(shù)后的HCC 患者，89 例（45.64%，89/195）患者DSA 檢查診斷為術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶，剩余106 例（54.36%，106/195）未見復(fù)發(fā)微小癌灶典型特征。89 例術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶中，DSA 檢出159 個(gè)病灶。有78 例患者表現(xiàn)為毛細(xì)血管期癌結(jié)節(jié)呈密度增高結(jié)節(jié)影并呈“快進(jìn)快出”征象；11 例為乏血流患者，DSA 后經(jīng)超液化碘油栓塞，2 周后行碘油CT 檢查發(fā)現(xiàn)有碘油沉積。

2.2 MRI-DWI診斷復(fù)發(fā)微小癌灶表現(xiàn)

195 例TACE 術(shù)后HCC 患者中87 例（44.61%）經(jīng)MRI-DWI 診斷為術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶，其中64 例為單發(fā)病灶，23 例為多發(fā)病灶，剩余108 例未發(fā)現(xiàn)異常。T1WI 呈低信號(hào)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)微小癌灶66 個(gè)；T2WI 呈較高信號(hào)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)微小癌灶75 個(gè)，DWI 呈高信號(hào)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)微小癌灶108 個(gè)；肝膽期呈現(xiàn)明顯低信號(hào)71 個(gè)。發(fā)現(xiàn)部分復(fù)發(fā)微小癌灶（<0.5 cm）于T2WI 呈現(xiàn)相對較低信號(hào)，易出現(xiàn)漏檢情況。87 例MRI-DWI診斷為術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶患者病灶A(yù)DC 值為（1.30±0.21）×10-3mm2/s，108 例未發(fā)現(xiàn)異常者病灶A(yù)DC 值為（1.81±0.30）×10-3mm2/s，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.424，P=0.000）。

2.3 MRI-DWI、DSA診斷HCC患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶價(jià)值比較

以DSA 診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，MRI-DWI 診斷HCC 患者TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶的敏感性為97.75%（95% CI：0.914，0.996），特異性為100.00%（95% CI：0.956，0.100）（見表1）。DSA、MRI-DWI 診斷HCC 患者TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶的一致性κ 值為0.798。

表1 DSA、MRI-DWI診斷HCC患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶價(jià)值比較 例

2.4 典型病例

典型病例1：男性，57 歲，原發(fā)性肝癌，乙肝后肝硬化代償期。TACE 術(shù)前、術(shù)后DSA 見圖1。術(shù)后3 個(gè)月MRI-DWI 診斷、DSA 造影情況見圖2。典型病例2：男性，64 歲，肝右葉原發(fā)性肝癌伴多發(fā)子灶，肝硬化。TACE 術(shù)前、術(shù)后DSA 造影見圖3。術(shù)后2 個(gè)月MRI-DWI 診斷、DSA 造影見圖4。

圖1 TACE術(shù)前、術(shù)后DSA造影圖像

圖2 TACE術(shù)后3個(gè)月MRI-DWI圖像、DSA造影圖像

圖3 TACE術(shù)前、術(shù)后DSA造影圖像

圖4 TACE術(shù)后2個(gè)月MRI-DWI圖像、DSA造影圖像

3 討論

TACE 作為中晚期HCC 患者的常用治療措施，TACE 后準(zhǔn)確診斷癌灶復(fù)發(fā)情況至關(guān)重要，早期準(zhǔn)確判斷TACE術(shù)后微小癌灶復(fù)發(fā)情況有利于指導(dǎo)臨床下一步制訂診療計(jì)劃，改善患者預(yù)后。HCC癌灶血供豐富，不斷有新的側(cè)支循環(huán)建立，TACE術(shù)后易出現(xiàn)微小癌灶復(fù)發(fā)情況。DSA、MRI、CT 是目前臨床檢查HCC患者TACE術(shù)后療效的重要手段，DSA被臨床視為“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有較高的臨床診斷價(jià)值，但DSA診斷屬于有創(chuàng)檢查，難確定腫瘤壞死程度，且患者可能出現(xiàn)并發(fā)癥[13]；CT 檢查可準(zhǔn)確顯示癌灶位置、形態(tài)、數(shù)目、碘油沉積等情況，但高密度碘油可能造成偽影，掩蓋活性癌組織[14]。目前國內(nèi)已有大量研究顯示[8-9]，MRI-DWI在HCC 患者TACE 術(shù)后癌灶復(fù)發(fā)診斷方面具有重要價(jià)值，但國內(nèi)此類報(bào)道多為回顧性研究，且樣本量少。目前國內(nèi)缺乏MRI-DWI 對HCC 患者TACE 后復(fù)發(fā)微小癌灶診斷的大樣本量、前瞻性研究報(bào)道進(jìn)一步驗(yàn)證MRI-DWI診斷效果。故本研究通過開展前瞻性、大樣本量[15]研究進(jìn)一步驗(yàn)證MRI-DWI 在HCC 患者TACE后復(fù)發(fā)微小癌灶中的診斷效能，以便為HCC 患者TACE術(shù)后微小癌灶癌灶復(fù)發(fā)診斷提供參考。

本研究顯示，195 例TACE 術(shù)后的HCC 患者，DSA檢查顯示89 例為術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶，87 例患者M(jìn)RIDWI 診斷為術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶，以DSA 診斷為標(biāo)準(zhǔn)，MRI-DWI 診斷HCC 患者TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶的敏感性和特異性分別為97.75%和100.00%，提示DSA、MRI-DWI 診斷HCC 患者TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶效能類似。MRI-T1WI增強(qiáng)掃描可顯示出壞死、存活癌灶組織差異，但不能明確顯示壞死癌灶周圍殘活的癌組織、正常組織邊界；MRI-T2WI可發(fā)現(xiàn)癌組織，但較難分辨壞死癌灶與存活癌組織。TACE 術(shù)后癌組織功能狀態(tài)變化比形態(tài)學(xué)變化要早，DWI 是MRI 的一種功能成像法，通過分析活體組織中水分子微觀運(yùn)動(dòng)情況，可早期發(fā)現(xiàn)HCC 患者TACE 術(shù)后癌組織功能學(xué)改變情況，MRI-DWI 是目前唯一能夠呈現(xiàn)細(xì)胞膜完整性信息及活體組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的無創(chuàng)性影像學(xué)檢查技術(shù)[16]。人體組織水分子運(yùn)動(dòng)狀態(tài)與組織結(jié)構(gòu)、生化特性、化學(xué)環(huán)境（水分子在細(xì)胞膜中的滲透性、細(xì)胞內(nèi)外體積改變等）有關(guān)，細(xì)胞膜特性可改變細(xì)胞內(nèi)外水分子彌散運(yùn)動(dòng)，HCC 患者TACE 術(shù)后微小癌灶復(fù)發(fā)則腫瘤細(xì)胞存活，細(xì)胞膜完好，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受到抑制；相反，HCC 患者TACE 術(shù)后癌灶未復(fù)發(fā)，則腫瘤細(xì)胞死亡，壞死細(xì)胞膜破裂，水分子可呈現(xiàn)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)；癌灶壞死區(qū)組織信號(hào)強(qiáng)度明顯低于復(fù)發(fā)癌灶組織區(qū)域。故從顯像機(jī)制而論，MRI-DWI作為反映組織水分子彌散運(yùn)動(dòng)檢查的重要手段，比CT、DSA更有天然優(yōu)勢。

MRI-DWI 不僅可通過不同癌組織信號(hào)強(qiáng)度觀察形態(tài)學(xué)變化，還可通過計(jì)算ADC 值對癌組織量化分析，是一種形態(tài)、功能雙重成像檢查方法。TACE可使癌灶缺血、缺氧，加之局部細(xì)胞毒性作用，癌細(xì)胞膜通透性增加、破裂，細(xì)胞內(nèi)液外泄，癌組織間隙變大，細(xì)胞外水分子自由擴(kuò)散作用增強(qiáng)，使癌灶區(qū)ADC 增大，癌灶壞死越多，ADC值越大，通過測定癌灶A(yù)DC值，有助于判斷HCC患者TACE術(shù)后微小癌灶復(fù)發(fā)情況。本研究中術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶的HCC 患者病灶A(yù)DC 值低也體現(xiàn)出這一特點(diǎn)。

綜上所述，DSA、MRI-DWI 診斷HCC 患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)微小癌灶效能類似，MRI-DWI 診斷操作簡單、無輻射損傷，可多次反復(fù)檢查，臨床應(yīng)用前景廣闊，具有臨床推廣價(jià)值。