靳宗澤，滕宗艷

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年綜合內(nèi)科，哈爾濱 150086）

心房顫動（簡稱：房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，房顫總的發(fā)病率為0.4%，＞75歲人群可達(dá)10%，房顫時(shí)心房激動的頻率達(dá)300～600次/min，心房失去有效的收縮功能，血液在心房內(nèi)淤滯從而形成血栓，血栓脫落后可隨血液流至全身各處，不僅影響患者生活質(zhì)量，也大大增高了患者的腦卒中發(fā)生率和死亡率。而現(xiàn)有臨床工作中缺乏關(guān)于房顫診斷、治療及血栓危險(xiǎn)度分層的有效生物標(biāo)志物。近年來，氨基端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）在心力衰竭、急性冠脈綜合征、急性心肌梗死、高血壓病和房顫等疾病的診斷、治療及預(yù)后等方面的作用越來越引起人們的關(guān)注。同B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）一樣，NT-proBNP被認(rèn)為是迄今最有影響的心臟標(biāo)志物之一。本文就NT-proBNP在房顫中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 NT-proBNP的生物學(xué)特性

1988年，日本學(xué)者Tetsuji等首次從豬腦內(nèi)分離得到腦鈉肽。1995年，Christchurch心臟內(nèi)分泌研究小組首次報(bào)道了人類血漿中存在循環(huán)NT-proBNP。NT-proBNP是合成BNP過程中分解下來的無生物活性的氨基酸片段，BNP主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，心室負(fù)荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件。BNP mRNA表達(dá)產(chǎn)物為含134個(gè)氨基酸的無活性BNP前體原（pre-pro-BNP），儲存在心房或心室的心肌顆粒中。pre-pro-BNP在切去N端26個(gè)氨基酸的信號肽后，形成含108個(gè)氨基酸的BNP前體（proBNP），但并不儲存于分泌顆粒，主要從心室分泌，在其分泌過程中或進(jìn)入血液后被弗林（furin）蛋白酶切割為含N端76個(gè)氨基酸的N端片段（NT-proBNP）和含C端32個(gè)氨基酸的具有生物活性的BNP[1]。

雖然二者的生物學(xué)來源相同，但生物學(xué)效應(yīng)和臨床意義不完全相同，NT-proBNP的相對分子質(zhì)量明顯大于BNP，清除慢，半衰期長（NT-proBNP為120min，BNP為22min），其血漿濃度比BNP高2～10倍，表明NT-proBNP的清除率低于BNP。正常人NT-proBNP/BNP的比值為1.9～3.0∶l，在心功能受損時(shí)，NT-proBNP比BNP升高更明顯，兩者的比值增大3.0～9.2∶1，這表明NT-proBNP的辨別能力強(qiáng)于BNP，且NT-proBNP體外穩(wěn)定性更強(qiáng)。因此，NT-proBNP作為心臟標(biāo)志物，更能反映心功能受損的情況。

2 NT-proBNP的影響因素

2.1 年齡和性別

相關(guān)研究表明，隨著年齡增長NT-proBNP的水平逐漸增高，健康女性的NT-proBNP水平要明顯地高于健康男性[2,3]。NT-proBNP可以在女性生殖器官產(chǎn)生是一方面原因，另一方面可能是由于女性激素對基因表達(dá)的直接影響而致。

2.2 體質(zhì)量指數(shù)

NT-proBNP水平與體質(zhì)量有關(guān)，研究結(jié)果顯示，NT-proBNP與體質(zhì)量指數(shù)水平成反比，肥胖使NT-proBNP水平下降，肥胖者NT-proBNP水平較非肥胖者降低63%。

2.3 腎功能

因?yàn)镹T-proBNP主要通過腎臟代謝，所以NT-proBNP水平的升高與肌酐水平升高和腎功能衰竭有關(guān)。研究表明，NT-proBNP與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，如果腎小球?yàn)V過率＜60ml/min，NT-proBNP分界值（cut-off）為1200ng/L，診斷心力衰竭合并嚴(yán)重腎功能不全具有92%的敏感性和70%的特異性[4]。

除外上述因素，血漿NT-proBNP水平還與某些藥物有關(guān)，另外NT-proBNP水平與血壓分級呈正相關(guān)。

3 NT-proBNP在房顫中的應(yīng)用

3.1 NT-proBNP預(yù)測房顫的發(fā)生

現(xiàn)有研究已經(jīng)證明房顫可引起NT-proBNP水平的增高[5,6]，Shelton等[7]的研究中276例持續(xù)性房顫患者的NT-proBNP濃度要高于1 045例竇性心律患者，其平均濃度在800～1100ng/L。隨后有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者中心房水平的BNP基因表達(dá)增強(qiáng)。其可能的機(jī)制是高頻率的心房肌細(xì)胞收縮和心房本身的炎癥反應(yīng)。Inoue等[8]證實(shí)心房是房顫患者BNP及NT-proBNP產(chǎn)生的主要場所。Goetze等[9]認(rèn)為，BNP及NT-proBNP在房顫患者中來源于心房，并且NT-proBNP水平可以反映心房的功能。隨著人們對NT-proBNP認(rèn)識的逐漸深入，其在預(yù)測房顫發(fā)生方面的作用也逐漸引起人們的關(guān)注。

Asselbergs等[10]研究了6 494例無房顫受試者，并測定其基礎(chǔ)狀態(tài)下NT-proBNP含量，在隨后隨訪的4年里有41例受試者發(fā)生房顫，房顫患者的基礎(chǔ)BNP水平比未發(fā)生房顫者明顯升高，房顫組和非房顫組的NT-proBNP的中位值分別為62.2和35.7ng/L。兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001），而超過中位值80%的患者（女性97ng/L，男性60ng/L）將有2.65%的概率會發(fā)展為房顫，表明NT-proBNP可用于預(yù)測房顫，并獨(dú)立于其他心血管危險(xiǎn)因素。Wang等[11]通過對3346名無心力衰竭的患者隨訪5.2年的研究也得出類似結(jié)論，研究結(jié)果顯示每增加NT-proBNP的對數(shù)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加66%。Iskesen等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，通過對117例行冠狀動脈搭橋術(shù)患者術(shù)前檢測NT-proBNP，發(fā)現(xiàn)高NT-proBNP水平和術(shù)后房顫的發(fā)生呈正相關(guān)。Patton等[13]通過對以社區(qū)為基礎(chǔ)的老年人群的研究發(fā)現(xiàn)升高的NT-proBNP水平預(yù)示發(fā)生房顫的危險(xiǎn)性增高，并且NT-proBNP水平獨(dú)立于其他包括超聲心動圖在內(nèi)的危險(xiǎn)因素。Wachter等[14]也證實(shí)NT-proBNP水平可預(yù)測急性腦梗死患者陣發(fā)性房顫的發(fā)生，但并非是獨(dú)立的預(yù)測因素。研究結(jié)果顯示，NT-proBNP水平大于中位數(shù)（239ng/L）的患者中有17.9%發(fā)生陣發(fā)性房顫，而NT-proBNP水平小于中位數(shù)的患者有7.4%發(fā)生陣發(fā)性房顫。

3.2 NT-proBNP與房顫的治療

3.2.1 NT-proBNP與藥物復(fù)律 楊曙光等[15]及詹美恩[16]的研究得出基線水平NT-proBNP對預(yù)測房顫復(fù)律后復(fù)發(fā)有一定臨床價(jià)值，高水平的NT-proBNP患者復(fù)律后房顫更易復(fù)發(fā)。Magioncalda等[17]對突發(fā)房顫急診患者檢測血漿NT-proBNP，結(jié)果顯示NT-proBNP＜1500ng/L的患者僅給予藥物即可恢復(fù)竇性心律，但NT-proBNP＞4500ng/L者則使用藥物很難復(fù)律。

3.2.2 NT-proBNP與電復(fù)律 NT-proBNP水平在預(yù)測房顫電復(fù)律成功與否及復(fù)律后竇性心律的維持上是存在爭議的。Mollmann等[18]通過對受試者（孤立性房顫患者）持續(xù)4周的心電監(jiān)測顯示，當(dāng)NT-proBNP＞900ng/L時(shí)可顯著預(yù)測持續(xù)性房顫電復(fù)律4周后竇性心律的維持狀況，且認(rèn)為NT-proBNP水平是房顫患者電復(fù)律成功與否的獨(dú)立預(yù)測因子。Sanna等[19]也認(rèn)為NT-proBNP能夠作為一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子來預(yù)測房顫患者電復(fù)律后是否復(fù)發(fā)，研究結(jié)果得出當(dāng)NT-proBNP＞l707ng/L時(shí)具有92%的特異性和35%的敏感性來預(yù)測6個(gè)月后房顫是否復(fù)發(fā)。然而Tveit等[20]得出相反結(jié)論表明，NT-proBNP濃度高低不能在房顫電復(fù)律前預(yù)測電復(fù)律成功與否以及電復(fù)律后竇性心律的維持。盡管如此，Patton等肯定了NT-proBNP水平預(yù)測房顫電復(fù)律后竇性心律維持的價(jià)值。近年來RE-LY研究小組關(guān)于心臟生物標(biāo)志物的研究結(jié)果支持肯定了NT-proBNP對房顫的預(yù)測作用。

3.2.3 NT-proBNP與射頻消融 Hwang等[21]研究了73例行射頻消融的房顫患者。通過對NT-proBNP水平的測定發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)組NT-proBNP水平較竇性心律維持組高（602.2vs122.6ng/L，P＜0.001），3個(gè)月后房顫復(fù)發(fā)的患者多為持續(xù)性房顫，持續(xù)性房顫組的NT-proBNP濃度也較陣發(fā)性房顫組要高（494.3vs111.7ng/L，P＝0.001）。研究還得出結(jié)論，當(dāng)NT-proBNP濃度＞220ng/L時(shí)可以作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素來預(yù)測射頻消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)。Solheim等[22]通過對38例行射頻消融的房顫患者長期隨訪[平均（22±5）個(gè)月]研究得出結(jié)論，手術(shù)成功患者術(shù)后NT-proBNP水平明顯下降（7.0vs17.5pmol/L）。并認(rèn)為NT-proBNP水平較基線水平下降＞25%可作為射頻消融成功的有效指標(biāo)（特異性89%，敏感性60%）。

3.2.4 NT-proBNP與房顫患者血栓栓塞事件及血栓危險(xiǎn)度分層 除了在心力衰竭患者中NT-proBNP可作為反映心室功能障礙的指標(biāo)外，也有研究爭論在房顫患者中由于房顫時(shí)心房肌細(xì)胞應(yīng)力的原因NT-proBNP起源于心房，因而NT-proBNP可以反應(yīng)心房功能不全[8,9]。這非常有意義，因?yàn)樾姆抗δ苷系K是已知的房顫患者血栓形成的危險(xiǎn)因素，因而這可以代表一種可能的NT-proBNP與房顫患者血栓栓塞事件關(guān)系的病理生理機(jī)制。而在房顫臨床危險(xiǎn)度分層中聯(lián)合應(yīng)用NT-proBNP在提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面的作用也是顯而易見的。Hijazi等[23]通過對RE-LY實(shí)驗(yàn)小組的研究得出，NT-proBNP水平與房顫患者血栓栓塞事件相關(guān)，并證實(shí)高水平的NT-proBNP患者有高危險(xiǎn)的心血管死亡率。雖然對已知的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了調(diào)整，但NT-proBNP水平位于最高四分位數(shù)的房顫患者其發(fā)生中風(fēng)或全身性栓塞的危險(xiǎn)是NT-proBNP水平正?；颊叩?倍，而心血管死亡率是正常者的5倍。他們[24]還發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與CHADS2評分和CHA2-DS2-VASc評分聯(lián)合在區(qū)分房顫患者血栓危險(xiǎn)度方面都獲得了重大提高。ARISTOTLE生物標(biāo)志物研究的幾個(gè)小組結(jié)果也驗(yàn)證和擴(kuò)展了上述發(fā)現(xiàn)，并得出NT-proBNP水平與局部缺血性卒中及出血性卒中都有關(guān)聯(lián)，尤其是高水平NT-proBNP的房顫患者其發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)度也隨之增高。

4 不足及展望

BNP及NT-proBNP與心力衰竭關(guān)系的研究獲得重大成果，它將心力衰竭患者的神經(jīng)內(nèi)分泌激素和血流動力學(xué)兩者結(jié)合起來，為臨床提供了有關(guān)心力衰竭患者診斷、治療的重要信息，這為NT-proBNP在房顫中的研究提供了很好的借鑒作用，近年來隨著研究的不斷深入，NT-proBNP在預(yù)測房顫發(fā)生，指導(dǎo)治療，危險(xiǎn)分層及判斷預(yù)后方面都顯現(xiàn)出相應(yīng)的價(jià)值。雖然NT-proBNP在臨床應(yīng)用及研究方面仍存在一些不足，包括：（1）檢測方法不統(tǒng)一，檢測結(jié)果的正常范圍及診斷范圍不統(tǒng)一，檢測的精確度不高；（2）NT-proBNP水平受年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、腎功能及藥物等多方面因素的影響。雖然NT-proBNP水平變化與房顫發(fā)生、發(fā)展之間的確切機(jī)制尚未明確。但NT-proBNP為未來房顫及其他心血管疾病生物學(xué)標(biāo)志物的研究工作指出了方向。相信NT-proBNP在房顫機(jī)制研究及臨床診治方面將會得到越來越廣泛的應(yīng)用。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Martinez-Rumayor A, Richards AM, Burner JC,et al.Biology of the natriuretic peptides[J]. Am J Cardiol, 2008,101（3A）:3?8.

[2]Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ,et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration:impact of age and gender[J]. J Am Coll Cardiol, 2002, 40（5）:976?982.

[3]Panel of China Expert Consensus of Clinical Application of NT-proBNP. China expert consensus of clinical application of NT-proBNP[J]. Chin J Cardiovasc Res,2011, 9（6）:401?408. [NT-proBNP臨床應(yīng)用中國專家共識小組. NT-proBNP臨床應(yīng)用中國專家共識[J]. 中國心血管病研究, 2011, 9（6）:401?408.]

[4]Anwaruddin S, Llotd-Jones DM, Baggish A,et al. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement:results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department（PRIDE）Study[J]. J Am Coll Cardiol, 2006,47（1）:91?97.

[5]Mollmaon H, Weber M, Elsasser A,et al. NT-proBNP predicts rhythm stability after cardioversion of lone atrial fibrillation[J]. Circ J, 2008, 72（6）:921?925.

[6]Dneicek V, Theodorovieh N, Bar-Chalm S,et al. Sinusrhythm restoration after atrial fibrillation:the clinical value of N-terminal pro-BNP measurements[J]. Pacing Clin Electrophysiol, 2008, 3l（8）:955?960.

[7]Shelton RJ, Clark AL, Goode K,et al. The diagnostic utility of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for the detection of major structural heart disease in patients with atrial fibrillation[J]. Eur Heart J, 2006, 27（19）:2353?2361.

[8]Inoue S, Murakami Y, Sano K,et al. Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation[J]. J Card Fail, 2000, 6（2）:92?96.

[9]Goetze JP, Friis-Hansen L, Rehfeld JF,et al. Atrial secretion of B-type natriuretic peptide[J]. Eur Heart J,2006, 27（14）:1648?1650.

[10]Asselbergs FW, van den Berg MP, Bakker SJ,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels predict newly detected atrial fibrillation in a population—based cohort[J]. Neth Heart J, 2008, 16（3）:73?78.

[11]Wang TJ, Larson MG, Levy D,et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death[J]. N Engl J Med, 2004, 350（7）:655?663.

[12]Iskesen I, Eserdag M, Kurdal AT,et al. Preoperative NT-proBNP levels:a reliable parameter to estimate postoperative atrial fibrillation in coronary artery bypass patients[J]. Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 59（4）:213?216.

[13]Patton KK, Ellinor PT, Heckbert SR,et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is a major predictor of the development of atrial fibrillation:the Cardiovascular Health Study[J]. Circulation, 2009, 120（18）:1768?1774.

[14]Wachter R, Lahno R, Haase B,et al. Natriuretic peptides for the detection of paroxysmal atrial fibrillation in patients with cerebral ischemia—the Find-AF Study[J].PLoS One, 2012, 7（4）:e34351.

[15]Yang SG, Qu KX, Sun XY,et al. The value of plasma NT-proBNP levels in predicting the effect of drug conversion for paroxysmal atrial fibrillation[J]. Prac J Med Pharm, 2009, 26（12）:3?4. [楊曙光, 屈克學(xué), 孫曉云, 等. 血漿N末端腦鈉肽前體預(yù)測陣發(fā)性心房顫動藥物復(fù)律效果的價(jià)值[J]. 實(shí)用醫(yī)藥雜志, 2009, 26（12）:3?4.]

[16]Zhan ME. Clinical investigation of NT-proBNP predicting recurrence after cardioversion of lone atrial fibrillation[J].J Pract Med Tech, 2009, 16（2）:87?89. [詹美恩. N-端腦鈉素前體預(yù)測孤立行心房顫動復(fù)律后復(fù)發(fā)的臨床研究[J]. 實(shí)用醫(yī)技雜志, 2009, 16（2）:87?89.]

[17]Magioncalda A, Sartini M, Costaguta C,et al. The utility of assaying the N-terminal of brain natriuretic peptide precursor（NT-proBNP）to predict the clinical outcome in patients with supraventricular tachyarrhythmias observed and treated in the emergency room[J]. Recent Prog Med,2008, 99（3）:141?145.

[18]Mollmann H, Weber M, Elsasser A,et al. NT-proBNP predicts rhythm stability after cardioversion of lone atrial fibrillation[J]. Circ J, 2008, 72（6）:921?925.

[19]Sanna T, Sonaglioni A, Pieroni M,et al. Baseline NT-pro-BNP levels and arrhythmia recurrence in outpatients undergoing elective cardioversion of persistent atrial fibrillation:a survival analysis[J]. Indian Pacing Electrophysiol J, 2009, 9（1）:15?24.

[20]Tveit A, Seljeflot I, Grundvold I,et al. Candesartan,NT-proBNP and recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion[J]. Int J Cardiol, 2009, 131（2）:234?239.

[21]Hwang HJ, Son JW, Nam BH,et al. Incremental predictive value of pre-procedural N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for short-term recurrence atrial fibrillation ablation[J]. Clin Res Cardiol, 2009, 98（4）:213?218.

[22]Solheim E, Off MK, Hoff PI,et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide level at long-term follow-up after atrial fibrillation ablation:a marker of reverse atrial remodelling and successful ablation[J]. Interv Card Electrophysiol, 2012, 34（2）:129 ?136.

[23]Hijazi Z, Oldgren J, Andersson U,et al. Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation:a randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy（RE-LY）substudy[J]. Circulation, 2012, 125（13）:1605?1616.

[24]Hijazi Z, Wallentin L, Siegbahn A,et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for risk assessment in patients with atrial fibrillation:insights from the ARISTOTLE Trial（Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects with Atrial Fibrillation）[J]. J Am Coll Cardiol,2013, 61（22）:2274?2284.