崔犇 陳蕓霖 殷躍輝, 楊仙 楊敏 易鑫

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院,重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

心房顫動(房顫)是臨床中最常見的持續(xù)性心律失常之一。隨著全球人口壽命延長,房顫的發(fā)病率和患病率正不斷增加,為全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來沉重負擔(dān),因此,不斷優(yōu)化房顫管理勢在必行。2020年ESC指南[1]率先提出采用“CC To ABC”管理路徑優(yōu)化房顫管理,即在確診房顫及房顫患者個體評估基礎(chǔ)之上,采用卒中預(yù)防、癥狀控制及合并癥和危險因素管理三位一體的綜合管理方案,其中以抗凝治療及癥狀控制中的復(fù)律治療最為關(guān)鍵。盡管近期指南對這部分內(nèi)容進行了更新,為臨床決策指明了更清晰的方向,但直至當(dāng)前,房顫復(fù)律及抗凝的最佳時機尚不明確?，F(xiàn)回顧文獻,對此問題進行總結(jié),以饗讀者。

1 房顫復(fù)律的時機抉擇

1.1 早期或延遲復(fù)律

回顧現(xiàn)有研究,房顫復(fù)律時機大致可分為早期與延遲復(fù)律兩類。早期復(fù)律通常在心律失常癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)進行復(fù)律,延遲復(fù)律通常在抗凝治療后啟動。延遲復(fù)律中有一種特殊類型,即“等待觀察”策略,不需額外施加藥物及器械干預(yù),僅觀察心臟是否可自行轉(zhuǎn)復(fù),又稱為自發(fā)性復(fù)律。

過去的觀察性研究[2-5]表明,早期復(fù)律與延遲復(fù)律的成功率存在一定的差距,早期復(fù)律的成功率為85%～97%,而延遲復(fù)律的成功率較低,為66%～95%。在FinCV研究[3]中,2 868例患者因急性房顫發(fā)作共接受了6 906次電復(fù)律治療,其中398次復(fù)律失敗,復(fù)律成功率為94.2%。Hellman等[6]的研究表明,在房顫癥狀發(fā)生后24～48 h內(nèi)進行電復(fù)律治療的患者復(fù)律成功率最高,不良結(jié)局最少,在采用節(jié)律控制策略的患者中,延遲復(fù)律時間>48 h與不良結(jié)局風(fēng)險增加相關(guān)。最近EAST-AFNET 4研究[7]也得到類似結(jié)論,與常規(guī)心率控制治療相比,早期復(fù)律具有較低的心血管結(jié)局風(fēng)險。這可能是由于房顫發(fā)生時間較早,電重構(gòu)影響尚不嚴重,炎癥刺激較少,可逆性更好,更容易轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律,而房顫持續(xù)時間延長,可能會加重電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而使心力衰竭、卒中和心肌梗死等心血管事件的發(fā)生率上升[6,8]。因此,復(fù)律的最佳時機似乎是房顫癥狀出現(xiàn)后的12～48 h。

值得注意的是,自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律是房顫早期的常見現(xiàn)象。Pluymaekers等[9]評估了近期發(fā)作房顫且無持續(xù)性房顫病史的患者自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)的發(fā)生率,結(jié)果顯示4周內(nèi)基于“等待觀察”策略的延遲復(fù)律使患者恢復(fù)竇性心律的效果較早期復(fù)律相比無明顯差異,近69%的患者在48 h內(nèi)自行恢復(fù)了竇性心律。這表明僅采用心率控制治療的“等待觀察”策略幾乎可在所有符合條件的患者中迅速緩解癥狀,且生活質(zhì)量與早期復(fù)律組無明顯差異。根據(jù)當(dāng)前研究[10-11],無潛在心血管疾病、年齡<60歲和房顫持續(xù)時間<24 h的患者中自發(fā)性復(fù)律更常見。

基于上述研究結(jié)果,“等待觀察”策略似乎也是一種合理的選擇,適用于癥狀輕微且相對健康的患者,他們最有可能發(fā)生自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù),不需額外的復(fù)律措施。對于反復(fù)發(fā)作房顫且癥狀耐受性良好的患者,可進行宣教并指導(dǎo)服用心率控制藥物,等待自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。

1.2 復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群復(fù)律的時機抉擇

對于房顫復(fù)律時機的評估,還應(yīng)考慮心律轉(zhuǎn)復(fù)后的綜合管理,其中一個方面就是對復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)的預(yù)判。急性房顫復(fù)律后的早期復(fù)發(fā)率遠高于自發(fā)性復(fù)律,盡管使用抗心律失常藥治療,但約有一半患者在一年內(nèi)再次發(fā)生房顫[12]。根據(jù)既往的研究[13-15],心房內(nèi)異常電信號可能觸發(fā)短陣的房顫發(fā)作,通過電生理機制(“多子波”假說、單環(huán)折返激動及局灶驅(qū)動伴顫動樣傳導(dǎo)等)可能會維持房顫的持續(xù)性發(fā)作,引起心房發(fā)生電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),導(dǎo)致心房纖維化,而心房纖維化又通過多種途徑參與房顫疾病的進展。這也解釋了為什么延遲復(fù)律后30 d內(nèi)房顫復(fù)發(fā)率比急性房顫早期復(fù)律更高。既往研究[3,6]中,早期復(fù)律后30 d內(nèi)房顫復(fù)發(fā)率為17.3%,而延遲復(fù)律后30 d內(nèi)房顫復(fù)發(fā)率為32.4%,房顫持續(xù)時間較短(48 h內(nèi))的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低,而房顫持續(xù)時間>48 h是房顫復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子(OR=1.38, 95%CI1.16～1.64,P<0.01)。AF-CVS評分依據(jù)5個臨床危險因素(30 d內(nèi)有房顫發(fā)作史、年齡、非首次房顫發(fā)作、心力衰竭和血管疾病史)來識別房顫復(fù)發(fā)的高風(fēng)險人群,使用該評分可幫助臨床醫(yī)生為可能出現(xiàn)復(fù)律失敗和早期房顫復(fù)發(fā)的高?；颊咧贫ㄗ罴阎委煼桨竅16]。

越來越多的證據(jù)表明,復(fù)律前房顫持續(xù)的時間越長,房顫復(fù)發(fā)的可能性就越大。電復(fù)律前房顫持續(xù)時間是復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素[6,17]?，F(xiàn)有研究[18]顯示,復(fù)律前房顫持續(xù)時間<3周的患者,與復(fù)律前房顫持續(xù)時間更長的患者相比,1年內(nèi)房顫復(fù)發(fā)率更低(41.1% vs 57.9%,P<0.01),1年內(nèi)竇性心律的維持率更高(65.8% vs 51.3%,P<0.03)。X-VeRT試驗[19]也得到相似的結(jié)論,與住院后21～56 d接受延遲復(fù)律患者相比,接受早期(住院后<6 d)復(fù)律治療的患者在隨訪6周結(jié)束時竇性心律的維持率為67%。由此可見,早期復(fù)律獲益可能更大。

1.3 卒中高風(fēng)險人群復(fù)律的時機抉擇

房顫可引起心力衰竭、血栓栓塞和心肌梗死等多種并發(fā)癥。其中血栓栓塞事件最常見,缺血性腦卒中是房顫最嚴重的并發(fā)癥之一,也是預(yù)防房顫相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵。因此對復(fù)律后卒中風(fēng)險的考量至關(guān)重要。

未進行抗凝治療的急性房顫患者復(fù)律后,血栓栓塞事件的發(fā)生率<0.9%,大多數(shù)腦卒中發(fā)生在復(fù)律后的第1周[20]。房顫發(fā)作后12 h內(nèi)進行復(fù)律,血栓栓塞風(fēng)險較低(0.3%),而房顫發(fā)作12～48 h內(nèi)進行復(fù)律,風(fēng)險是前者的4倍[21]。因此,未接受持續(xù)抗凝治療的低風(fēng)險(CHA2DS2-VASc評分低)患者應(yīng)在房顫發(fā)作12 h內(nèi)進行復(fù)律,將血栓栓塞的風(fēng)險降至最低。對于長期接受抗凝治療(CHA2DS2-VASc評分高)的患者,早期(<48 h)復(fù)律后發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險較低,FinCV研究[3]中為0.1%。因此,對于長期口服抗凝藥物的患者,應(yīng)在房顫發(fā)作后48 h內(nèi)進行早期復(fù)律。

對房顫持續(xù)時間不定或抗凝療程不足的患者,延遲復(fù)律可能是最佳選擇,在延遲復(fù)律之前需進行3周的有效抗凝,或行經(jīng)食管超聲心動圖檢查排除心腔內(nèi)血栓。經(jīng)食管超聲心動圖檢查的缺點是它僅能檢測左心房或左心耳內(nèi)原有的血栓,不能預(yù)防復(fù)律后心房頓抑期形成的血栓。并且經(jīng)食管超聲心動圖檢查并不能完全檢測出心腔內(nèi)血栓,所以抗凝治療仍是關(guān)鍵,對卒中高危人群應(yīng)盡早進行抗凝治療[22]。只有低風(fēng)險患者在房顫發(fā)作后12 h內(nèi),才可在無抗凝治療的情況下進行早期復(fù)律。

2 房顫抗凝的時機抉擇

目前2020 ESC指南[1]推薦房顫抗凝時機的“前三后四”原則被廣泛應(yīng)用于臨床,但關(guān)于早期復(fù)律患者抗凝治療的最短時間窗仍有爭議。2020 ESC指南[1]指出,在復(fù)律前應(yīng)進行3周的抗凝治療,但當(dāng)急性房顫發(fā)作需早期復(fù)律時,抗凝的時機選擇尚無充足的循證證據(jù)。美國心臟協(xié)會、美國心臟病學(xué)會以及CHEST指南[23]均建議在復(fù)律前接受靜脈抗凝治療,但未就復(fù)律前的用藥時間節(jié)點提出建議。歐洲心律學(xué)會指南[1]提出應(yīng)盡快啟動肝素或口服直接凝血酶抑制劑進行抗凝治療,建議復(fù)律前至少4 h口服,而另一項研究要求在復(fù)律前至少24 h進行抗凝[24]。目前關(guān)于復(fù)律前抗凝治療的最短時間窗尚無定論,評估復(fù)律前抗凝治療最佳時機的數(shù)據(jù)有限且不一致。在缺乏高水平研究證據(jù)的情況下,對不同藥物(例如達比加群和利伐沙班等)的藥理特性及藥代動力學(xué)進行評估是當(dāng)前研究的重點,包括藥物半衰期、給藥濃度及速度、達到藥物穩(wěn)態(tài)的時間和藥物累積效應(yīng)等方面。在標(biāo)準劑量下,復(fù)律前至少48～72 h給予達比加群和阿哌沙班,在復(fù)律后至少2 h給予艾多沙班,以及在復(fù)律前至少4 h給予利伐沙班是合理的。在負荷劑量下,阿哌沙班可在復(fù)律前至少2 h服用[25]。

除了抗凝時機,有效抗凝也至關(guān)重要。尤其是復(fù)律后的第1天,因為復(fù)律后發(fā)生心房頓抑,處于心肌易損期,患者卒中的風(fēng)險最高,此時連續(xù)性抗凝治療十分關(guān)鍵。成功的心律轉(zhuǎn)復(fù)可能給患者造成安全假象,從而導(dǎo)致抗凝治療中斷。卒中風(fēng)險增加與抗凝劑使用減少之間存在很強的相關(guān)性,所以患者對抗凝藥物的依從性在這一時期尤為重要。Hellman等[26]在復(fù)律治療后3周內(nèi)觀察到約1/4的患者凝血酶原國際標(biāo)準化比值不達標(biāo),與規(guī)律抗凝治療且國際標(biāo)準化比值達標(biāo)的患者相比,其血栓栓塞事件風(fēng)險升高 (1.7% vs 0.3%,P=0.03)。所以規(guī)律抗凝治療至關(guān)重要,甚至可推測在復(fù)律后早期血栓栓塞事件的發(fā)生率高,所以適當(dāng)加強抗凝治療可能也是合理的。

3 目前研究所存在的問題

目前對于房顫患者選擇早期復(fù)律還是延遲復(fù)律尚未達成共識。根據(jù)現(xiàn)有的研究,早期復(fù)律可盡早消除癥狀,預(yù)防并發(fā)癥(如心力衰竭、暈厥和腦血管缺血事件等)。此外,早期藥物復(fù)律策略既可測試抗心律失常藥的安全性和有效性,還可提高患者對心律失常治療的滿意度[27-28]。然而,早期復(fù)律也有弊端,如EAST-AFNET 4研究[7],雖然證明了早期復(fù)律的臨床獲益,但也帶來了節(jié)律控制治療相關(guān)的不良事件問題,而且該研究僅納入了早期房顫患者,因此結(jié)果可能無法推廣到延遲復(fù)律的患者。此外,關(guān)于早期復(fù)律的相關(guān)研究仍存在一些局限性,如一項回顧性研究[3],由臨床醫(yī)生記錄的房顫復(fù)律及隨訪的數(shù)據(jù)可能存在一定的偏倚,由于無癥狀房顫患者的存在,房顫持續(xù)時間無法確定,故其復(fù)發(fā)率可能會被低估。還有研究[6]因納入人群來自不同隊列,可能存在不同研究隊列間患者臨床特征的異質(zhì)性大的問題,從而影響研究結(jié)論的可靠性。

在近期研究中,“等待觀察”策略已被證明可避免過度的復(fù)律程序,并減少急診室就診的時間。其次,自發(fā)性復(fù)律可避免將陣發(fā)性房顫誤診為持續(xù)性房顫,從而影響心律控制策略的選擇。但延遲復(fù)律加重了患者的不適感,導(dǎo)致患者生活質(zhì)量在等待觀察期內(nèi)下降,也可能導(dǎo)致治療延誤,使房顫的處理流程復(fù)雜化。此外,多數(shù)自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的研究[9,29]未評估安全性問題。在不同的研究[30]中,自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的發(fā)生率差異較大,這可能與觀察持續(xù)時間、納入和排除標(biāo)準以及預(yù)測模型中使用的變量存在差異有關(guān)。在近期發(fā)病的房顫患者中,采用“等待觀察”治療和延遲復(fù)律治療的患者常會自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律,大大減少了電復(fù)律或藥物復(fù)律的需要。事實上,與接受早期復(fù)律治療的患者相比,那些接受延遲復(fù)律治療的患者需定期到門診隨訪檢查心率,增加了就診次數(shù)。因此,延遲復(fù)律策略在許多資源有限的醫(yī)院可能無法實現(xiàn)[27-28]。

關(guān)于抗凝時機的選擇,目前相關(guān)的高水平研究證據(jù)甚少,根據(jù)現(xiàn)有研究僅能從各個藥物藥理機制的層面去闡述。如達比加群藥物累積效應(yīng)最大,應(yīng)在復(fù)律前至少48～72 h內(nèi)給藥,在復(fù)律前達到穩(wěn)態(tài)濃度[31]。而利伐沙班幾乎無累積效應(yīng),因此可在首次給藥至少4 h后進行復(fù)律[32]。此外,這些研究也有局限性,如研究人群主要是長期抗凝治療的患者,而接受3周抗凝治療的患者數(shù)據(jù)有限。小樣本人群、抗凝時間、患者人群、研究設(shè)計以及對照藥物不同等混雜因素均對試驗結(jié)果產(chǎn)生一定的影響[31-34]。關(guān)于抗凝治療的安全性,雖然現(xiàn)有的觀察性隊列研究[35-36]似乎表明了相較于傳統(tǒng)抗凝藥物,新型口服抗凝藥物的有效性和安全性有所提高,但許多臨床醫(yī)師仍不確定有效抗凝所需的最低劑量,而抗凝不足很可能導(dǎo)致血栓栓塞并發(fā)癥的出現(xiàn),因此關(guān)于房顫的抗凝治療還需更深入的研究。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,復(fù)律的時機和成功率應(yīng)與復(fù)律的安全性進行權(quán)衡,在復(fù)律之前,應(yīng)評估復(fù)律成功后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險。有效抗凝是房顫治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),特別是在復(fù)律后的早期,可預(yù)防大多數(shù)血栓栓塞并發(fā)癥,使用新型口服抗凝藥物因其起效快,副作用小,無需進行常規(guī)的凝血監(jiān)測,相較傳統(tǒng)抗凝藥物具有更大的優(yōu)勢,對急性房顫復(fù)律前的抗凝治療尚無定論。目前的研究表明,在大多數(shù)患者中,心律失常癥狀發(fā)生后12～48 h內(nèi)是復(fù)律治療的最佳時機,急性復(fù)律僅可用于低危患者,且最好在房顫癥狀發(fā)生后12 h內(nèi)進行,自發(fā)性復(fù)律在心律失常發(fā)生后早期較常見,“等待觀察”策略對那些無潛在心血管疾病、年齡<60歲和新發(fā)房顫的患者或許是更好的選擇。與延遲復(fù)律相比,早期復(fù)律的心血管事件風(fēng)險更低,優(yōu)勢越來越大,但房顫復(fù)律和抗凝的時機選擇仍有待進一步研究。隨著科技水平日益發(fā)展,相關(guān)研究不斷深入,未來可能出現(xiàn)更好和全新的復(fù)律手段。