尹 廣，吳 燕，曾彩虹，陳惠萍

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，全軍腎臟病研究所，南京 210016）

1 病例摘要

患者，男性，57歲。因“血壓升高10年，發(fā)現(xiàn)尿檢異常、血肌酐升高1年，加重伴浮腫1個月”于2009年7月9日入院。

10年前因頭暈發(fā)現(xiàn)血壓高，最高達(dá)240/140mmHg，（1mmHg＝0.133kPa）先后服用尼莫地平（nimodipine）、尼群地平（nitrendipine）、北京降壓零號等治療，波動在160/90mmHg左右，當(dāng)時未做尿檢。1年前因肉眼血尿，2d后自行緩解，外院查尿蛋白3+，隱血+，血肌酐（serum creatinine，SCr）126μmol/L，血白蛋白34.7g/L并高脂血癥，超聲雙腎不小[左腎（left kidney，LK）/右腎（right kidney，RK）：96mm/96mm]，診斷為慢性腎功能不全，慢性腎炎，高血壓。先后用纈沙坦（valsartan）、非洛地平（felodipine）緩釋片及鹽酸貝那普利（benazepril hydrochloride）片、硝苯地平（Nifedipine）控釋片等降壓，以及中藥治療，未用激素。此后血壓得到控制，尿檢異常持續(xù)。8個月前查SCr 250μmol/L。近1個月因反復(fù)惡心嘔吐，雙下肢浮腫、尿量減少，我院門診查SCr 438μmol/L，尿蛋白3.61g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞2×108/L（均一型），血白蛋白23.6g/L，雙腎超聲LK/RK 118mm/102mm，為進一步診治入院。病程中夜尿3～4次/夜，無不規(guī)則發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、黑便。體質(zhì)量無明顯減輕。幼時曾患“腎炎”，自訴1個月即愈，此后尿檢無異常。

入院體檢體溫36.2℃，血壓135/96mmHg，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）26.5kg/m2，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心、肺聽診未及異常，雙下肢凹陷性浮腫。

尿液檢查尿蛋白定量（肌酐比值法）5.27g/24h，24h尿量700ml。尿蛋白電泳分析：≥70ku占18.4%，60～70ku占51.9%，40～60ku占12.8%，20～40ku占16.2%，≤20ku占0.7%。尿本周蛋白陰性。尿κ輕鏈106.6mg/L，λ輕鏈1.02mg/L，κ/λ輕鏈比值104.5。尿沉渣紅細(xì)胞2×108/L，均一型。

腎小管功能指標(biāo)N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶82.6U/g.cr，視黃醇結(jié)合蛋白21.3mg/L。尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)胞質(zhì)運載蛋白822.05μg/L，白細(xì)胞介素18為1773.82ng/L，腎損傷分子1為14.15μg/L。尿滲透壓403mOsm/（kg·H2O）。

血液常規(guī)血紅蛋白88g/L，白細(xì)胞4.9×109/L，中性粒細(xì)胞71%，淋巴細(xì)胞20%，血小板182×109/L。

血液生化白蛋白21.7g/L，球蛋白15.6g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶17U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶15U/L，尿素氮19.6mmol/L，SCr 438μmol/L，估算腎小球濾過率12.9ml/min，尿酸356μmol/L，三酰甘油2.43mmol/L，總膽固醇10.03mmol/L，Na+135.7mmol/L，K+2.91mmol/L，Cl?103.7mmol/L，總二氧化碳21.4mmol/L，Ca2+1.80mmol/L，P3?1.48mmol/L，空腹血糖4.62mmol/L，糖化血紅蛋白4.9%。

免疫學(xué)檢查自身抗體ANA和Ads-DNA陰性。補體C3 0.443g/L，C4 0.133g/L，抗體cANCA和pANCA陰性。外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+655個/μl，CD4+396個/μl，CD8+232個/μl，CD20+127個/μl。冷球蛋白183.3mg/L。乙肝兩對半陰性。丙肝抗體陰性。血游離κ輕鏈474.6mg/L，λ輕鏈61.28mg/L，κ/λ輕鏈比值7.74。免疫固定電泳未見異常單克隆免疫球蛋白條帶。

骨髓穿刺檢查大致正常骨髓像，骨髓增生，漿細(xì)胞占3%。

超聲檢查腎臟超聲示左腎118mm×53mm×59mm，右腎102mm×45mm×51mm。右腎中上極見一大小約9mm×9mm小囊腫，左腎內(nèi)見21mm×23mm小囊腫。雙腎輪廓欠規(guī)則，包膜連續(xù)完整。集合系統(tǒng)正常。肝膽超聲提示肝囊腫，膽囊炎，膽囊結(jié)石，腹水。甲狀腺B超示甲狀腺右葉小囊腫，雙側(cè)甲狀腺實性團塊。眼底檢查示高血壓眼底改變，眼底有出血征。心電圖示竇性心律，T波-ST改變。

X線檢查X線片示雙肺無明顯異常。頭顱及骨盆平片未見異常。

腎活檢病理光學(xué)顯微鏡下見皮髓交界腎組織2條，22個腎小球中5個球性廢棄，2個細(xì)胞性新月體。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)重度增寬呈結(jié)節(jié)樣，多數(shù)球結(jié)節(jié)大小較均一，中心少細(xì)胞（圖1）。腎小管間質(zhì)慢性病變中度，灶性小管萎縮、基膜增厚，未萎縮小管基膜亦增厚。間質(zhì)增寬纖維化++，小灶性單個核及少量漿細(xì)胞浸潤。PASM-Masson示腎小球結(jié)節(jié)中心嗜銀性減弱（圖2），外周袢無明顯增厚，部分基膜增厚的小管基膜不嗜銀。小葉間動脈內(nèi)膜增厚。腎組織剛果紅染色陰性。免疫熒光染色見8個腎小球，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）++、C3++、C4+、C1q+，彌漫分布，呈團塊狀沉積于腎小球系膜區(qū)，呈類線狀沉積于腎小球外周血管袢（圖3）。IgA、IgM陰性。IgG、C3腎小球球囊壁陽性。IgG、C3、C1q腎小管基膜陽性（圖4）。IgG、C3、C1q間質(zhì)血管壁陽性。

IgG亞型分析[1]用IgG重鏈抗體，分別為IgG1單抗（sigma，clone 8c/6-39）、IgG2單抗（sigma，clone HP-6014）、IgG3單抗（sigma，clone HP-6050）和IgG4單抗（sigma，clone HP-6025）冰凍切片熒光染色，顯示IgG1++，彌漫分布，呈團塊狀沉積于腎小球系膜區(qū)，呈類線狀沉積于腎小球外周血管袢（圖5）。IgG1腎小球球囊壁、腎小管基膜及間質(zhì)血管壁陽性（圖6）。IgG2、IgG3、IgG4陰性。

輕鏈免疫熒光染色示κ輕鏈、λ輕鏈在腎小球、腎小管和間質(zhì)血管壁均陰性。

電子顯微鏡下觀察2個半腎小球，系膜區(qū)顯著增寬，擠壓外周袢，致外周袢狹小，增寬的系膜區(qū)無明顯電子致密物沉積，少數(shù)腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣見高密度的電子致密物分布（圖7），足細(xì)胞胞漿內(nèi)細(xì)胞器減少，足突廣泛融合增寬。部分小管基膜增厚，少數(shù)小管基膜外側(cè)見線狀的電子致密物分布（圖8）。

2 臨床病理討論

主治醫(yī)師患者為57歲男性，病程達(dá)10年。腎臟損害突出，腎外損害不明顯。腎臟損害表現(xiàn)高血壓，腎病綜合征，大量蛋白尿，腎功能不全進行性發(fā)展至SCr 438μmol/L，并出現(xiàn)貧血，高磷、低鈣，雙腎超聲仍不小。大量蛋白尿，以中分子蛋白尿為主，肉眼血尿1次后少量鏡下血尿，低白蛋白血癥并高脂血癥，同時伴有明顯腎小管功能異常。高血壓病史10年，惡性高血壓改變，眼底有出血，多種降壓藥降壓效果不理想。

從臨床角度，考慮以下診斷及鑒別診斷。（1）高血壓性腎損害。高血壓病史10年，惡性高血壓改變，眼底有出血，需考慮高血壓性腎損害，但腎病綜合征，大量蛋白尿，雙腎體積不小，不支持單純高血壓腎損害。（2）膜增殖性腎炎（membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN）。57歲男性，高血壓，腎病綜合征，大量蛋白尿，SCr進行性升高，應(yīng)考慮MPGN，但已至慢性腎功能不全，雙腎體積仍不小，同時無丙肝病毒等感染史，冷球蛋白無明顯升高，不支持MPGN。腎活檢可明確之。（3）立足“慢性腎功能不全而雙腎體積不小”這一臨床特點分析。這一情況常見于糖尿病性腎?。╠iabetic nephropathy，DN）、狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、腎淀粉樣變性（renal amyloidosis，RA），以及單克隆免疫球蛋白沉積?。╩onoclonal immunoglobulin deposite disease，MIDD）?；颊呖崭寡羌疤腔t蛋白正常，眼底未見糖尿病視網(wǎng)膜病變，無糖尿病證據(jù)，DN可排除。

57歲男性，無明確系統(tǒng)性損害表現(xiàn)，ANA及Ads-DNA自身抗體陰性，不考慮LN。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查漿細(xì)胞僅占3%，免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶，尿本周蛋白陰性，頭顱及骨盆平片未見異常，血鈣降低，不支持MM?；颊唠m無巨舌、肝大等淀粉樣變性腎外損害表現(xiàn)，但有免疫球蛋白異常提示，血κ和λ輕鏈升高，尿κ輕鏈明顯升高，λ輕鏈正常，從臨床角度，RA或MIDD不能排除。因RA常表現(xiàn)低血壓，該患者血壓明顯升高，故其可能性較小。

圖1 腎小球“結(jié)節(jié)樣病變”，系膜區(qū)重度增寬呈結(jié)節(jié)樣Figure 1 Nodular glomerulopathy due to increased mesangial matrix（PAS ×400）

圖2 腎小球結(jié)節(jié)中心不嗜銀Figure 2 No addiction of center of nodular glomerulopathy to silver（PASM-Masson ×400）

圖3 IgG++呈類線狀沉積于腎小球血管袢Figure 3 IgG linear deposition along glomerular tufts（IF ×200）

圖4 IgG++呈類線狀沉積于腎小管基膜Figure 4 IgG linear deposition along tubular basement membranes（IF ×200）

圖5 IgG1++呈類線狀沉積于腎小球血管袢Figure 5 IgG1 linear deposition along glomerular tufts（IF ×200）

圖6 IgG1++呈類線狀沉積于腎小管基膜Figure 6 IgG1 linear deposition along tubular basement membranes（IF ×200）

圖7 腎小球基膜內(nèi)側(cè)高電子密度的致密物沉積Figure 7 High-density deposition inside glomerular basement membrane（TEM ×22 000）

圖8 腎小管基膜外側(cè)高電子密度的致密物沉積Figure 8 High-density depositon outside tubular basement membrane（TEM ×11 000）

臨床診斷：慢性腎功能不全，腎臟損害以腎小球病變?yōu)橹?，考慮MIDD可能性較大，RA待進一步排除。

為明確診斷，雖然患者SCr已達(dá)438μmol/L，但雙腎體積不小，調(diào)整全身狀況，病情穩(wěn)定后，于2009年7月13日行腎穿刺活檢。結(jié)果示兩個特點：一是光學(xué)顯微鏡下腎小球以“結(jié)節(jié)樣病變”為特征，但腎組織剛果紅染色陰性，排除淀粉樣變性。同時也明確排除MPGN。二是腎組織中有重鏈沉積證據(jù)，κ和λ輕鏈染色陰性。免疫熒光染色I(xiàn)gG，C3，C4和C1q陽性，IgA及IgM陰性。進一步IgG亞型分析IgG1陽性。支持腎臟MIDD。

副主任醫(yī)師、副教授腎小球“結(jié)節(jié)樣病變”可見于多種疾病，但各有特點。從這一病理特點出發(fā)，考慮診斷及鑒別診斷，可參考診斷流程（圖9）[2]。先依據(jù)剛果紅染色結(jié)果，分為兩大類。該患者剛果紅染色陰性，結(jié)合淀粉樣變性常表現(xiàn)低血壓，該患者血壓明顯升高，同時組織學(xué)未見高碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色均質(zhì)淡染物質(zhì)沉積，超微結(jié)構(gòu)未見高纖維絲樣物質(zhì)沉積，不支持淀粉樣變性，應(yīng)為非淀粉樣變性類疾病。再依據(jù)免疫病理，分為是或非免疫球蛋白源性兩類。該患者雖然腎小球結(jié)節(jié)病變，雙腎體積不小，但糖代謝檢查無異常，“結(jié)節(jié)樣病變”不是糖尿病的K-W結(jié)節(jié)，加之無滲出等病理改變，DN可排除。電子顯微鏡下無纖連蛋白（fibronectin）性腎小球病的病理特征，也可基本排除。結(jié)合免疫熒光有IgG及其亞型IgG1沉積，屬于免疫球蛋白源性疾病。免疫球蛋白源性疾病病因，主要有冷球蛋白血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫性疾病、免疫管狀腎小球?。╥mmunotactoid glomerulopathy，ITG），以及MIDD等[3]。該患者冷球蛋白正常，自身抗體陰性，電子顯微鏡下無纖維絲狀、晶格狀、中空微管狀或彎曲微管狀等亞結(jié)構(gòu)，可排除前三類疾病，診斷MIDD。

MIDD是異常單克隆性免疫球蛋白輕鏈和（或）重鏈在組織器官沉積所致的一類疾病[4,5]。根據(jù)沉積物的組成成分，可分為3類：（1）輕鏈沉積病（light chain deposite disease，LCDD），沉積成分為單克隆輕鏈，是最常見的類型；（2）輕-重鏈沉積?。╨ight-heavy chain deposite disease，LHCDD），沉積成分為單克隆輕鏈和重鏈；（3）重鏈沉積?。╤eavy chain deposite disease，HCDD），沉積成分為單克隆重鏈。該患者κ和λ輕鏈在腎小球、腎小管和間質(zhì)血管壁均陰性，不支持LCDD，也不支持LHCDD，考慮為HCDD。

要證實組織中有單克隆重鏈成分沉積，可用免疫球蛋白重鏈單抗免疫病理檢查。該患者腎組織IgG陽性，IgA及IgM陰性。因腎組織IgG亞型分析，目前采用的是針對γ重鏈的單抗[5]，IgG1染色陽性，說明有γ1重鏈沉積，IgG2，IgG3和IgG4陰性，表明無γ2，γ3和γ4重鏈沉積。結(jié)合κ和λ兩種輕鏈染色都陰性。從免疫病理角度，診斷：HCDD（IgG-γ1重鏈）。同時排除LCDD和LHCDD。

HCDD罕見。迄今僅見34例報告，其中IgG重鏈（γ重鏈）27例，IgA重鏈（α重鏈）6例，IgM重鏈（μ重鏈）1例[6]。該患者為HCDD（IgG-γ1重鏈）。文獻(xiàn)報道，HCDD較常見的重鏈包括γ1、γ2、γ3、γ4和IgA重鏈（α重鏈）5種亞型。臨床上可表現(xiàn)蛋白尿及鏡下血尿，即使已出現(xiàn)SCr升高，雙腎體積仍偏大，通常伴有血壓升高，并且血壓升高較為突出，而腎外表現(xiàn)相對較少[7]。該患者即具有上述臨床表現(xiàn)特點。此外，大量重鏈成分沉積，可在局部結(jié)合補體，進而出現(xiàn)低補體血癥。該患者腎臟即有補體C3沉積，同時伴有血補體C3降低。

圖9 腎小球結(jié)節(jié)樣病變診斷流程Figure 9 Diagnosis protocol of nodular glomerulopathy

總之，綜合患者臨床、實驗室檢查及腎臟病理（“三結(jié)合”），最后診斷：腎臟HCDD（IgG-γ1重鏈）。

主任醫(yī)師甲，教授強調(diào)一點，免疫病理是診斷MIDD的重要依據(jù)。觀察形態(tài)時，要注意“線樣”沉積。單克隆重鏈和（或）輕鏈沿腎小球基膜和腎小管基膜呈“線樣”沉積，對診斷具有重要意義。

主任醫(yī)師乙，教授HCDD是一種罕見病，診斷困難，國內(nèi)少有病例報告。本例腎臟HCDD（IgG-γ1重鏈）臨床病理資料完整，診斷過程中，關(guān)鍵是抓住了“腎功能不全而雙腎體積不小”這一臨床特點，腎小球“結(jié)節(jié)樣病變”這一病理特點，同時重視了“臨床-實驗室-病理結(jié)合”和腎臟病理“光學(xué)顯微鏡-免疫病理-電子顯微鏡結(jié)合”這兩個“三結(jié)合”，通過針對性的免疫病理檢查，最后確立診斷。臨床上，患者表現(xiàn)為高血壓、腎病綜合征大量蛋白尿、腎功能不全?！奥阅I功能不全而雙腎體積不小”，據(jù)此特點，先后排除糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎、多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性，最后高度懷疑MIDD。為明確診斷，病情穩(wěn)定后，積極進行了腎活檢。病理結(jié)果顯示腎小球呈“結(jié)節(jié)樣病變”，特征明顯，據(jù)此，結(jié)合剛果紅染色陰性及電子顯微鏡檢查結(jié)果，排除了腎淀粉樣變性，冷球蛋白血癥，SLE，MPGN，以及ITG等，診斷為MIDD。為明確何種類型MIDD，又特別進行了輕鏈染色，排除了LCDD和LHCDD?；谀I組織IgG陽性，IgA及IgM陰性。又進一步深入做了IgG亞型分析，結(jié)果證實有γ1重鏈沉積。通過兩個“三結(jié)合”，最后診斷：腎臟HCDD（IgG-γ1重鏈）。

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