徐 靜 李 宜

我國是乙型肝炎病毒感染高流行區(qū)，抗病毒治療是慢性乙型肝炎最為關(guān)鍵的治療，其主要藥物為干擾素和核苷（酸）類似物[1]，后者包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋等。本研究分析我院應用替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者早期病毒學應答對52周療效的預測價值。

資料與方法

一、病例來源 2009年5月~2010年11月我科門診及住院收治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者82例，男性70例，女12例，年齡20~46歲，中位年齡34歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的標準。治療前患者ALT為392.70±145.12IU/L，HBV DNA為6.91±0.66 lg copies/ml。未曾接受過抗病毒治療。排除合并HIV和HCV感染、肝癌、失代償期肝硬化、自身免疫性肝炎或其他活動性肝病和妊娠或哺乳期婦女。

二、治療方法 所有患者給予口服替比夫定（素比伏，北京諾華公司）600mg/d。

三、觀察指標 采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA（上海科華生物工程股份有限公司，最低檢測值為500copies/ml）；采用ELISA法檢測乙型肝炎病毒血清標志物（上海榮盛生物藥業(yè)有限公司）；采用日立7600全自動生化分析儀檢測ALT和AST（日本和光純藥工業(yè)株式會社，正常值上限為60IU/L）。

四、統(tǒng)計學分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，應用配對資料的t 檢驗和x2檢驗或四格表確切概率計算法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、療效情況 在治療52周時，82例患者ALT復常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為95.1%、95.1%、56.1%和32.9%。

二、早期病毒學應答對52周療效的影響 見表1。

表1 早期HBV DNA轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰患者52周療效（%）比較

三、安全性分析 2例（2.4%）患者在治療過程中出現(xiàn)一過性血清肌酸激酶（CK）升高，未出現(xiàn)肌無力和肌痛等表現(xiàn)，未進行藥物治療，漸自行恢復正常。

討 論

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV藥物，2007年2月經(jīng)SFDA批準用于慢性乙型肝炎的治療。替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物，通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5′-腺苷競爭，從而抑制HBV DNA多聚酶的合成，抑制HBV復制[2]。

核苷類似物治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化已有充分證據(jù)證明是非常有效的[3~9]，但很棘手的問題是療程不確定，需要長期治療，且隨著時間的延長，耐藥的發(fā)生不可避免。因此，長期治療的有效性和安全性正成為臨床關(guān)注的熱點。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)替比夫定治療的患者52周ALT復常率較高，HBV DNA檢測不到率顯著升高，HBeAg轉(zhuǎn)陰率與血清轉(zhuǎn)換率分別高達56.1%和32.9%，這些結(jié)果與國內(nèi)外報道相似[10]。

替比夫定治療中國路線圖指出，根據(jù)患者治療24周時HBV DNA水平作出維持或調(diào)整治療方案的選擇，目的是使不應答的患者能夠在后期的治療中有更高的血清學應答及減少耐藥的發(fā)生。很多研究報道認為24周病毒學應答能預測后期抗病毒的療效[11,12]，即對24周不出現(xiàn)病毒學應答的患者應給予相應的調(diào)整治療方案，這樣才能提高療效。本研究發(fā)現(xiàn)，治療24周HBV DNA轉(zhuǎn)陰患者在52周時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復常率和HBeAg血清陰轉(zhuǎn)率明顯高于未轉(zhuǎn)陰組，說明早期不應答患者再繼續(xù)治療效果也不會好。有學者[13]報道，在24周發(fā)生HBV DNA陰轉(zhuǎn)的患者，其52周HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為40%。另有研究報道[14]認為HBeAg轉(zhuǎn)陰患者其原發(fā)性肝癌的發(fā)生風險明顯降低。

關(guān)于替比夫定治療慢性乙型肝炎的安全性，本研究未發(fā)現(xiàn)有嚴重不良事件的發(fā)生。本組發(fā)生血清肌酸激酶升高的比例與國內(nèi)外報道相似[15]，而對腎功能等實驗室檢查均沒有明顯影響，總體耐受性良好。

應用替比夫定抗病毒治療能夠迅速降低HBV DNA 載量，使ALT水平降低，在治療過程中及時監(jiān)測早期病毒學應答，尤其在12周HBV DNA低于500copies/ml時，將有助于對52周療效的判斷，從而作出繼續(xù)用藥還是調(diào)整治療方案的選擇，這樣優(yōu)化治療方案，可以節(jié)約資源，大大提高抗病毒效果，最終提高慢性乙型肝炎患者的生活質(zhì)量。

[1]中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2]Hernandez-Santiago B,Placidi L,Cretton-Scott E,et al.Pharmacology of-L-thymidine and-L-2'-deoxycytidine in HepG2 cells and primary human hepatocytes:relevance to chemotherapeutic efficacy against hepatitis B virus.Antimicrob Agents Chemother,2002,46:1728-1733.

[3]Le Hoa PT,Huy NT,Thu LT,et al.Randomized controlled study investigating viral suppression and serological response following Pre-S1/Pre-S2/S vaccine therapy combined with lamivudine treatment in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B.Antimicrob Agents Chemother,2009,53:5134-5140.

[4]Zhu XF,Lu LX,Wang Y,et al.Effect and predictive elements for 52 weeks' telbivudine treatment on naive HBeAg positive chronic hepatitis B.Hepatol Mon,2011,11(12):980-985.

[5]Chan HL，Chen YC，Gane EJ，et al.Randomized clinical trial:efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatmentnaive patients with HBV-related decompensated cirrhosis.J Viral Hepat，2012，19（10）:732-743.

[6]Tsai MC，Lee CM，Chiu KW，et al.A comparison of telbivudine and entecavir for chronic hepatitis B in real-world clinical practice.J Antimicrob Chemother，2012，67:696-699.

[7]Ko SY，Choe WH，Kwon SY，et al.Long-term impact of entecavir monotherapy in chronic hepatitis B patients with a partial virologic response to entecavir therapy.Scand J Gastroenterol，2012，47（11）:1362-1367.

[8]Wu IC，Shiffman ML，Tong MJ，et al.Sustained hepatitis B e antigen seroconversion in patients with chronic hepatitis B after adefovir dipivoxil treatment:analysis of precore and basal core promoter mutants.Clin Infect Dis，2008，47:1305-1311.

[9]Ha M，Zhang G，Diao S，et al.A prospective clinical study in hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B patients with stringent cessation criteria for adefovir.Arch Virol，2012，157（2）:285-290.

[10]Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-year GLOBE trial results:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2009，136:486-495.

[11]Liaw YF.On-treatment outcome prediction and adjustment during chronic hepatitis B therapy:now and future.Antivir Ther，2009，14（1）:13-22.

[12]Zeuzem S，Gane E，Liaw YF，et al.Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatmeat of chronic hepatitis B.Hepatology，2009，51（1）:11-20.

[13]Omata M，Lesmana LA，Tateishi R，et al.Asian pacific association for the study of the liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma.Hepatol Int，2010，4（2）:439-474.

[14]Yang HI，Lu SN，Liaw YF，et al.Hepatitis Be antigen and the risk of hepatocellular carcinoma.N Engl J Med，2002，347（3）:168-174.

[15]Hou J，Yin YK，Xu D，et al.Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B:Results at 1 year of a randomized double-blind trial.Hepatology，2008，47:447-454.