郭如意 余雪平 蘇智軍 林成祖 林 琪

替比夫定（LdT）具有抑制HBV活性強、作用迅速、相對較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和安全性良好等優(yōu)點，但長時間使用后耐藥率較高[1]。如何在抗病毒治療過程中降低耐藥率、維持療效一直是一個研究的課題。已有研究表明，HBeAg滴度下降幅度可早期預(yù)測恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，有助于及時調(diào)整治療方案，預(yù)防耐藥[2]。因此，本研究對LdT治療HBeAg陽性CHB進行了臨床觀察，以探討其抗病毒療效的預(yù)測指標(biāo)。

資料與方法

一、研究對象 收集2008年2月～2011年8月我院門診和住院的初始抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者70例，男52例，女18例，平均年齡29.7±8.1歲。診斷符合2005年中華醫(yī)學(xué)會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：男女不限，年齡16～60歲，血清 ALT水平升高（≥2ULN），HBV DNA≥1×105拷貝/毫升，治療前6個月內(nèi)未接受過核苷類藥物、干擾素或其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并HIV、HCV、HDV或HEV感染者，脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌、失代償期肝病、妊娠或哺乳期婦女。

二、治療方法 給予LdT（素比伏，北京諾華公司）600mg口服，每日1次，治療初期加服復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽等護肝藥物。治療前征得患者本人同意，并簽署治療同意書。

三、觀察指標(biāo) 采用微粒子發(fā)光法定量檢測乙型肝炎病毒標(biāo)志物（AXSYM，美國Abbott公司）；采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA載量（廣州中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，檢測限度為1×103拷貝/毫升

四、耐藥判定 病毒學(xué)反彈是指在治療過程中血清HBV DNA 下降到＜1×105拷貝/毫升后又連續(xù)2次隨訪時檢測到HBV DNA≥1×105拷貝/毫升。耐藥是指從病毒學(xué)反彈患者血清中檢測到與耐藥相關(guān)的HBV DNA聚合酶基因突變[4]。

五、統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計處理，率的比較采用x2檢驗或Fisher’s精確概率計算，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床特征分布及治療后臨床療效 在本組70例患者中，退出12例（4例失訪，5例自動退出，3例自行停藥或改用其它核苷類藥物治療），進入觀察58例。其基線ALT水平為285.4±202.7IU/L，HBV DNA定量為6.46±0.95log10 copies/ml。在隨訪3年時，ALT水平為46.3±31.2IU/L，HBV DNA水平為3.61±0.44log10 copies/ml。其療效情況見表1。

表1 LdT治療58例CHB患者療效（%）情況

二、基線HBeAg水平與HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和耐藥率的關(guān)系分析 在LdT治療36個月時，檢測發(fā)現(xiàn)M204Ⅰ變異是本研究中唯一的耐藥位點[5]。在出現(xiàn)耐藥后，加用阿德福韋酯治療。本組治療3年累積耐藥率為29.3%，見表1。隨著基線HBeAg血清滴度增加，在療程3年時HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率逐漸下降，而耐藥率明顯上升（P<0.05），見表2。

表2 基線HBeAg水平與HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換（%）的關(guān)系

三、基線HBeAg滴度預(yù)測遠(yuǎn)期耐藥率的價值 當(dāng)基線血清HBeAg滴度≥300S/CO時，其預(yù)測LdT治療3年后耐藥的曲線下面積（AUC）=0.772，95%置信區(qū)間為0.632～0.912，P=0.001），敏感性和特異性分別為74.5%和78%，見圖1。

圖1 基線HBeAg 滴度預(yù)測LdT 治療3年耐藥率的ROC 曲線

四、治療早期HBeAg下降幅度與長期療效的關(guān)系分析 在治療前3月時，患者血清HBeAg下降幅度較大的患者，獲得遠(yuǎn)期療效的可能增大，見表3。

五、安全性及耐受性 58例患者在治療期間未見明顯的不良事件發(fā)生。在治療期間曾有5例（8.6%）出現(xiàn)一過性血清肌酸激酶（CK）升高，但無肌痛、肌無力表現(xiàn)，隨著治療的延續(xù)，CK均自行恢復(fù)正常，未中斷治療。

表3 早期HBeAg下降幅度與36月療效（%）的相關(guān)性分析

討論

血清HBV DNA水平下降是評價抗病毒療效的有效指標(biāo)，但對于HBeAg陽性CHB患者，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換更為重要。LdT是一種L核苷類似物，主要作用于HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA正鏈的合成，能有效地改善臨床癥狀，恢復(fù)肝功能，抑制HBV復(fù)制和提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換[5]。目前國內(nèi)研究表明，LdT治療1年患者HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率為27.8%[6]，治療2年HBeAg陰轉(zhuǎn)率為 35%，3年HBeAg陰轉(zhuǎn)率為42%[7]。本研究顯示，LdT治療3年后，血清ALT復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均較高，尤其是HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率分別達(dá)50.0%（29/58）和43.1%（25/58），較國內(nèi)報道稍高。然而，隨著LdT治療時間的延長，耐藥率發(fā)生也明顯增高，其治療3年的耐藥率達(dá)29.3%（17/58）。

在核苷（酸）類似物給CHB患者帶來很大益處的同時，如何在抗病毒治療的早期通過有關(guān)指標(biāo)判斷預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生情況至關(guān)重要[8]。多數(shù)研究表明，較高的ALT基線水平和較低的HBV DNA載量均有利于獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[5，9]。本研究發(fā)現(xiàn)，LdT治療3年患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率和耐藥率均與基線HBeAg滴度有關(guān)。HBeAg滴度越低，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率越高，耐藥率越低。尤其是當(dāng)基線HBeAg≥300S/CO時，對預(yù)測LdT治療3年后出現(xiàn)耐藥的敏感度性為74.5%，特異性為78%。

恩替卡韋治療HBeAg陽性CHB患者的結(jié)果顯示，治療3月HBeAg滴度下降幅度≥90%者，多數(shù)患者能獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答[2]。本研究顯示，LdT治療前3個月血清HBeAg滴度下降幅度>90%者，在治療3年后HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率均高于HBeAg下降幅度≤90%者，且耐藥率也較低。而治療6月時，血清HBeAg滴度下降幅度則無預(yù)測價值。

總之，LdT可提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但3年耐藥率較高。HBeAg基線水平及其下降幅度可早期預(yù)測HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及耐藥率。根據(jù)治療過程中HBeAg的監(jiān)測情況有助于判斷療效，及時調(diào)整治療方案，預(yù)防耐藥的發(fā)生。

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[4]馮潔，陸偉，張占卿.替比夫定治療慢性乙型肝炎的耐藥評價.肝臟，2010，15（4）：306-307.

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[9]徐鶴翔，余亞新，張明俠，等.替比夫定和恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者早期療效分析.實用肝臟病雜志，2011，14（4）：265-267.