宋新文 申保生 王宏偉

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種無過量飲酒史而出現(xiàn)肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床綜合征。肝臟組織學檢查表現(xiàn)為肝細胞脂肪儲積、小葉內(nèi)炎癥伴氣球樣變、纖維化或Mallory透明小體。研究認為NAFLD患者肝細胞脂肪變性所致脂肪積聚一方面來源于基因缺陷，另一方面則主要來源于胰島素抵抗（IR）、代謝綜合征以及具有復雜內(nèi)分泌功能的脂肪組織、細胞因子如脂聯(lián)素和瘦素等的作用。脂聯(lián)素與瘦素均主要由脂肪組織分泌，與肥胖、IR、血脂異常和NAFLD發(fā)生關(guān)系密切[1，2]。本研究通過檢測NAFLD患者血清脂聯(lián)素、瘦素、血脂、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及IR等指標，旨在探討上述因素在NAFLD發(fā)病中的作用。

資料與方法

一、研究對象 56例NAFLD患者為2007年3月~2009年2月期間的住院患者，男36例，女20例，年齡24~58歲，平均年齡36歲。NAFLD的診斷參照中華醫(yī)學會肝病學會脂肪肝及酒精性肝病學組制定的非酒精性脂肪性肝病的標準[3]。排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎及自身免疫性肝病。另選42例健康體檢者，男29例，女13例，年齡25~57歲，平均年齡35歲。

二、檢查與檢測 測血壓、體重和身高，計算BMI【＝體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）】。采用放射免疫法檢測脂聯(lián)素（美國Linco researeh公司）、瘦素（北京北方生物技術(shù)研究所）及胰島素。采用穩(wěn)態(tài)模型評估法（HOMA，計算HOMA-IR【＝空腹胰島素（IU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5】。

三、統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS11.5軟件分析，兩組比較采用t 檢驗，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、兩組各項指標的比較 NAFLD患者血清脂聯(lián)素、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低于對照組（P<0.01），BMI、血清瘦素、胰島素、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和HOMA-IR高于對照組（P<0.05或 P<0.01），而兩組總膽固醇（TC）和血糖差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表1、表2）。

表1 兩組各項指標（±s）的比較

表1 兩組各項指標（±s）的比較

①P＜0.01

胰島素（IU/L）對照組 42 12.4±3.2 5.3±1.4 21.5±2.1 5.0±0.5 9.4±4.2 NAFLD 56 6.1±1.9① 9.2±2.1① 28.3±3.2① 5.0±0.5 18.5±7.8①例數(shù) 脂聯(lián)素（mg/L）瘦素（μg/L）BMI（kg/m2）血糖（mmol/L）

表2 兩組各項指標（±s）的比較

表2 兩組各項指標（±s）的比較

①P＜0.01；②P＜0.05

HDL-C（mmol/L）對照組 42 1.1±0.4 4.3±0.9 1.0±0.5 2.2±0.6 1.2±0.3 NAFLD 56 3.8±2.2① 4.7±1.1 2.4±1.2① 2.8±0.7② 1.0±0.3②例數(shù) HOMA-IR（IU/mmol）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

二、NAFLD患者瘦素與各指標的相關(guān)性 直線相關(guān)分析顯示NAFLD患者血清脂聯(lián)素水平與瘦素、BMI、HOMA-IR呈負相關(guān)，相關(guān)指數(shù)（r）分別為-0.552、-0.497、-0.513（P 均 <0.01）。

討論

近年來，隨著肥胖和糖尿病的高發(fā)，NAFLD的發(fā)病率逐年升高，目前已成為僅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病的重要的肝硬化前期病變[4]。大量研究證實NAFLD與代謝綜合征（胰島素抵抗綜合征）有密切關(guān)系，并被認為是代謝綜合征在肝臟的一種病理表現(xiàn)[5]。IR與肝臟脂肪堆積有關(guān)，IR可減弱胰島素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用，使脂肪組織分解釋放游離脂肪酸增多，脂肪酸可直接經(jīng)門靜脈進入肝臟，在肝細胞內(nèi)堆積，增多的脂肪酸又可通過抑制胰島素的信號轉(zhuǎn)導和減少胰島素的清除，加重IR[6]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者胰島素水平和HOMA-IR顯著高于正常對照組，說明IR是NAFLD的基本特征之一。同時，研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD患者HDL-C低于對照組，而TG、LDL-C和BMI明顯高于正常對照組，說明血脂紊亂在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的作用。在血脂紊亂狀態(tài)下，胰島素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用減弱，使血中游離脂肪酸增加，肝細胞對游離脂肪酸的攝取和甘油三酯合成增多。另外，增多的游離脂肪酸導致高胰島素血癥，血胰島素又促進脂肪合成，抑制其分解，進一步引起血脂升高，肝細胞內(nèi)脂肪蓄積沉著及肝細胞變性、腫大，形成NAFLD。中心型肥胖可能是NAFLD的危險因素之一[7]。

目前認為，脂肪組織是人體最大的內(nèi)分泌器官，可以分泌脂聯(lián)素、瘦素等多種活性物質(zhì)，通過內(nèi)分泌、旁分泌途徑，調(diào)節(jié)機體的能量代謝，參與調(diào)節(jié)胰島素在靶組織的生物學效應(yīng)等，在IR的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[8]。脂聯(lián)素亦稱28KD凝膠結(jié)合蛋白（GBP28），是一種由apM1基因編碼的脂肪細胞分泌的特異性激素蛋白，是目前已知的唯一一個與肥胖呈負性相關(guān)的脂肪分泌蛋白。研究顯示肥胖者脂肪組織脂聯(lián)素基因表達明顯降低。脂聯(lián)素改善IR和糖代謝的作用源于它能增加骨骼肌脂肪酸氧化，抑制脂肪酸攝取，促進脂肪酸氧化而減少細胞內(nèi)脂肪沉積，并可抑制肝糖元異生，抑制TNF-α 合成，從而增加胰島素敏感性，改善IR，具有抗肥胖以及保護肝臟的作用[9]。同時脂聯(lián)素能夠抑制與炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)的NF-κB的激活，發(fā)揮抗炎作用，對肝細胞損傷有重要保護作用[10,11]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)素水平與HOMA-RI和BMI呈負相關(guān)，提示脂聯(lián)素能夠減輕NAFLD患者的IR，具有抗炎、抗肥胖及保護肝臟的作用。脂聯(lián)素水平的下降將導致肝臟的炎癥、壞死加重[12]。脂聯(lián)素降低與肥胖和IR存在密切聯(lián)系，可能是導致NAFLD發(fā)生的因素之一。

瘦素是一種主要由白色脂肪組織分泌合成的蛋白質(zhì)類激素，主要通過位于下丘腦的瘦素受體激活信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子信號轉(zhuǎn)導途徑，抑制食欲、促進外周的脂肪分解及抑制脂肪的合成，調(diào)節(jié)機體脂肪的穩(wěn)定，維持能量代謝和脂肪容量[13]。近年研究顯示：瘦素與胰島素所建立的脂肪-胰島內(nèi)分泌軸對人體的IR、NAFLD、高脂血癥等一系列病理生理代謝紊亂有顯著影響[14]。本研究顯示NAFLD患者血清瘦素水平明顯升高，提示瘦素與NAFLD、脂質(zhì)代謝異常等密切相關(guān)。瘦素通過與IR相互協(xié)調(diào)，調(diào)控肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的基因表達，促進肝臟對乳酸的攝取，影響肝臟對脂肪的代謝，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸堆積在肝細胞內(nèi)，形成脂肪肝[15]。

本研究顯示NAFLD患者血清瘦素水平明顯升高，而脂聯(lián)素水平顯著下降，兩者呈負相關(guān)，提示兩者在NAFLD的發(fā)生發(fā)展及代償機制中即有區(qū)別又有聯(lián)系[16]。因此，檢測血清脂聯(lián)素和瘦素水平有利于評估NAFLD的危險性。如何降低血清瘦素水平和提高血清脂聯(lián)素濃度，可能為NAFLD的治療提供一個新思路。

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