王存真 程劍劍

【摘 要】 目的：探討瑞舒伐他?。≧osuvastatin，ROSU）對非透析慢性腎病患者微炎癥狀態(tài)的影響。方法：設(shè)置安慰劑的隨機交叉試驗，把入組患者分為A組和B組， A組接受瑞舒伐他汀20mg/d3個月/洗脫期3個月/安慰劑3個月；B組接受安慰劑3個月/洗脫期3個月/瑞舒伐他汀20mg/d。比較炎癥介質(zhì)、腎功能變化。結(jié)果：共納入32例病例，30例完成試驗，2例被排除。瑞舒伐他汀組與安慰劑組相比，CRP、TNF-α和L-1β降低幅度具有統(tǒng)計學(xué)意義（1.26±0.54比0.71±0.32，CRP，P=0.015；0.79±0.35比-0.34±0.11，TNF-α，P=0.008；1.38±0.65比0.50±0.29，IL-1β，P=0.026）。接受瑞舒伐他汀治療后，患者腎功能顯著改善（52.7±20.9比47.7±18.1，GFR，P=0.035）。結(jié)論：瑞舒伐他汀能夠有效減弱慢性腎病患者的微炎癥狀態(tài)，顯著改善血脂的代謝及腎功能。

【關(guān)鍵詞】 瑞舒伐他?。宦阅I??；微炎癥

較之一般人群，慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）的死亡率一直保持在很高的水平，主要由于心血管疾病發(fā)病率在該類患者中發(fā)病率較高[1]。心血管疾病發(fā)病率較高的原因為脂質(zhì)代謝紊亂致動脈粥樣硬化[2]。近年來的研究證實CKD存在微炎癥狀態(tài)，參與心血管疾病的發(fā)病和營養(yǎng)不良的發(fā)病[3]。國內(nèi)謝愷慶等發(fā)現(xiàn)微炎癥狀態(tài)也可能促進CKD患者腎功能進行性惡化[4]。他汀類藥物不僅能夠有效調(diào)整血脂代謝，還能夠抑制CKD微炎癥狀態(tài)[5-7]，還可改善CKD患者腎功能[8]。但是這類研究主要針對終末期腎病或透析CKD患者，并沒有針對非透析患者。本研究旨在探討瑞舒伐他?。≧osuvastatin，ROSU）對非透析CKD患者微炎癥反應(yīng)及腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究人群 選取2010年6月～2011年4月在河南省人民醫(yī)院腎內(nèi)科門診就診的2～4期CKD患者[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①15ml/min≥GFR<90ml/min；②僅在我院接受全程治療與評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴重肝病或肝硬化、膿毒癥、與CKD無關(guān)的全身多系統(tǒng)疾病以及充血性心力衰竭；②同時參與其他研究的患者；③入組4周內(nèi)服用他汀類藥物；④入組3個月內(nèi)發(fā)生心肌梗塞。

1.2 研究方案 采用設(shè)置安慰劑的隨機交叉試驗。在患者入組最初1個月內(nèi)為準(zhǔn)備期，這期間所有患者接受腎保護治療：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和（或） 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 （ARB），控制血壓<130/80mmHg。準(zhǔn)備期結(jié)束后，將入組患者隨機分為兩組（A組和B組），A組接受瑞舒伐他汀20mg/d（阿斯利康公司）3個月/洗脫期3個月/安慰劑3個月；B組接受安慰劑3個月/洗脫期3個月/瑞舒伐他汀20mg/d。治療期間血壓控制目標(biāo)為<130/80mmHg，ACEI和ARB劑量保持與準(zhǔn)備期一致。

1.3 記錄指標(biāo) 一般資料：入組時年齡、性別、體重指數(shù)（BWI）、收縮壓平均值、舒張壓平均值、降血壓治療情況。炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和α腫瘤壞死因子（TNF-α）。腎功能指標(biāo)：腎小球濾過率【計算公式：186×血肌酐-1.154（mg/d1）×年齡-0.203×1.233×0.742】等。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS11.0計算機數(shù)據(jù)分析處理軟件，正態(tài)分布的計量參數(shù)以均值（x±s）標(biāo)準(zhǔn)差來描述，非正態(tài)分布的計量參數(shù)以中位數(shù)來描述。瑞舒伐他汀和安慰劑兩組間比較用t檢驗，連續(xù)變量兩次以上比較應(yīng)用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

共納入32例病例，30例完成試驗，2例被排除，主要是因為中途撤銷受試同意書，并非由于藥物不良反應(yīng)。其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎17例，高血壓性良性腎小動脈硬化癥4例，梗阻性腎病2例，多囊腎1例，糖尿病腎病6例。入組時一般資料見表1。

表1 入組患者一般資料特點

瑞舒伐他汀與安慰組劑相比，CRP、TNF-α和L-1β水平顯著降低（1.26±0.54比0.71±0.32，CRP，P=0.015；0.79±0.35比-0.34±0.11，TNF-α，P=0.008；1.38±0.65比0.50±0.29，IL-1β，P=0.026）。在瑞舒伐他汀治療后，腎功能指標(biāo)GFR較基線值顯著增高，見表2。

表2 炎癥指標(biāo)及腎功能在治療前后變化

3 討 論

除了調(diào)整血脂外，他汀類藥物的“多效性”具有重要的臨床意義[5-7]，抗炎效應(yīng)、穩(wěn)定斑塊以及改善血管內(nèi)皮功能被認為能夠有效降低心血管疾病發(fā)病率及死亡率[10]。即使在早期發(fā)病階段，CKD患者也存在很高的心血管發(fā)病風(fēng)險。最近的薈萃分析顯示，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)或許是解釋上述現(xiàn)象的中間環(huán)節(jié)[11]。盡管瑞舒伐他汀能夠透析CKD患者心血管疾病發(fā)病率，但是目前還沒有應(yīng)用于非透析CKD患者。

本研究主要評估其抗微炎癥效應(yīng)。我們的研究顯示，CKD患者血清中存在血脂代謝紊亂和較高的炎癥介質(zhì)水平，應(yīng)用瑞舒伐他汀治療后除血脂明顯降低外，炎癥反應(yīng)（CRP、TNF-α和L-1β）也顯著減弱，而AST和ALT無明顯變化。這表明瑞舒伐他汀除了對血脂代謝產(chǎn)生有益影響外，還具有明確的抗CKD微炎癥反應(yīng)，同時并不增加肝損傷的風(fēng)險。由于本研究中血脂代謝改善和炎癥介質(zhì)的減低是同時存在的，那么就很難判斷瑞舒伐他汀抗微炎癥反應(yīng)是否與調(diào)整血脂效應(yīng)有關(guān)。研究證實由脂肪細胞分泌的脂聯(lián)素具有抗血管硬化和抗炎作用[12]，他汀類藥物可顯著提高血清脂聯(lián)素水平[13]。由于本院無法檢測脂聯(lián)素水平，因此需要進一步完善設(shè)計試驗來評估瑞舒伐他汀對CKD患者微炎癥狀態(tài)的影響，借此來驗證瑞舒伐他汀是否具有獨立的抗微炎癥效應(yīng)。

CRP與IL-6往往存在明顯的相關(guān)性，這是由于IL-6是CRP在肝臟合成的重要調(diào)節(jié)因子[14]，但是本研究顯示瑞舒伐他汀治療后IL-6并沒有發(fā)生顯著降低，可能的解釋為其他炎癥介質(zhì)（NF-α、L-1β）也參與了CRP的合成調(diào)節(jié)，IL-6比CRP具有更大的晝夜差異性和更短的半衰期（2～4h比24h）。

動物實驗已經(jīng)證實脂質(zhì)代謝障礙與CKD進展有關(guān)。進年來的臨床研究顯示，他汀類藥物可減低蛋白尿，但是對GFR的提高未見顯著效果[8]，近年來的薈萃分析納入了40000樣本量，分析證實他汀類藥物在延緩GFR降低方面僅有輕微的影響，但是對并發(fā)心血管疾病的CKD患者，其改善腎功能（24h蛋白尿和GFR）較為顯著[15]。本研究中高達76.7%的CKD患者并發(fā)CVD，結(jié)果顯示瑞伐他汀治療腎功能明顯改善，與既往研究一致。

本研究具有一定的不足，首先納入的樣本量太少，這可能影響試驗結(jié)果準(zhǔn)確性。一些必要的指標(biāo)如脂聯(lián)素、反映動脈粥樣硬化的指標(biāo)無法檢測，這就使我們的結(jié)論缺少更深刻的證據(jù)。我們并沒有評估瑞舒伐他汀對CKD患者預(yù)后的影響，這就使得我們的研究缺少必要的終點指標(biāo)。

總之，瑞舒伐他汀能夠有效減弱CKD患者的微炎癥狀態(tài)，顯著改善血脂的代謝及腎功能。但還需要進行更大樣本量試驗來評估其對CKD患者預(yù)后的影響。

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