郭建華 谷鴻彥

[摘要] 自身免疫性肝病是一種特殊類型的肝臟疾病，其發(fā)病與患者免疫機(jī)制異常有關(guān)，臨床多出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)自身抗體，亦可合并其他系統(tǒng)自身免疫性疾病。治療主要采用激素、硫唑嘌呤等免疫抑制劑。目前，隨著我國(guó)醫(yī)療水平的逐步提高，對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和水平也有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，本文就該疾病近年來的診療情況作一綜述，以期能更深入地研究其發(fā)病機(jī)制及臨床診療。

[關(guān)鍵詞] 自身免疫性肝??；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

[中圖分類號(hào)] R575[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2011）11（c）-013-02

The progress research of autoimmune liver disease

GUO Jianhua, GU Hongyan

The Hospital of Gaobeidian City, Hebei Province, Gaobeidian 074000, China

[Abstract] Autoimmune liver disease (AILD) which is related to abnormality of immune system is a special type of the liver disease. The clinical appearance of AILD includes jaundice, fever, arthritis, and so on. Autoantibodies can be found in the patients by laboratory tests. The patients of AILD may also suffer from other autoimmune diseases. Hormones, azathioprine and other immunosuppressive agents are the main therapeutic drugs taken by these patients. Along with the development of medical service in our country, the understanding of ALID has gained great progress. To explore the pathogenesis and treatment of ALID further, this article reviews on the diagnosis and treatment of ALID in recent years.

[Key words] Autoimmune liver disease; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment

自身免疫性肝病是一種由自身抗體介導(dǎo)的肝膽系統(tǒng)免疫性疾病，根據(jù)其臨床表現(xiàn)、影響學(xué)改變、組織病理學(xué)特點(diǎn)可分為3種類型，包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliary cirrhosis，PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclgrosing cholangitis，PSC）[1]。自身免疫性肝病目前尚無根治措施，病情進(jìn)展可發(fā)生肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重威脅患者生命。近年來，隨著檢驗(yàn)技術(shù)的提高和對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的深入，越來越多的國(guó)內(nèi)學(xué)者開始重視對(duì)該疾病的研究[2]?，F(xiàn)對(duì)該疾病發(fā)病機(jī)制、診斷、治療研究進(jìn)展作一綜述，以期為改善該疾病的診療現(xiàn)狀提供幫助。

1 發(fā)病機(jī)制

目前世界醫(yī)學(xué)難題之一即自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，隨著人們對(duì)免疫性疾病認(rèn)識(shí)的逐漸加深，各個(gè)系統(tǒng)、領(lǐng)域的自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的研究也如火如荼地展開，免疫性肝病的研究也不例外。從遺傳易感性、抗原免疫激活、理化影響因素等各個(gè)方面均有不同程度的進(jìn)展[3]。

1.1 遺傳易感因素

自身免疫性肝病有家族聚集傾向，HLA與其遺傳易感密切相關(guān)[4]。不同種族及地區(qū)的AIH遺傳易感基因不同：白人的易感基因?yàn)镈RB1*0301、DRB1*0401，日本人易感基因位于DRB1*0404及DRB1*0405。我國(guó)PBC發(fā)病與HLA DRB1*07、DRB1*09異常較多見，PSC的發(fā)病則可能與HLA DRB1*0301、DRw52a有關(guān)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因308位點(diǎn)表達(dá)多態(tài)性與PBC及PSC相關(guān)；T細(xì)胞激活調(diào)節(jié)蛋白編碼基因的異常也與PBC發(fā)病相關(guān)[5]。由于遺傳背景的異常，自身免疫性肝病患者更易于受外界抗原刺激導(dǎo)致基因異常表達(dá)，打破機(jī)體正常的免疫狀態(tài)，肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞被自身抗體識(shí)別而發(fā)生免疫損傷。

1.2 免疫異常因素

當(dāng)某些特異性的抗原物質(zhì)（病毒、細(xì)菌等）與人體組織具有類似的抗原結(jié)構(gòu)時(shí)，免疫反應(yīng)清除這些抗原物質(zhì)的同時(shí)，將會(huì)造成正常組織的損傷，即通過抗原交叉反應(yīng)導(dǎo)致器官、組織被自身系統(tǒng)識(shí)別、破壞[6]。自身免疫性肝病的免疫損傷主要有細(xì)胞免疫及體液免疫兩種方式。前者由特異性抗原刺激，激活CD4+T細(xì)胞，進(jìn)而釋放一系列免疫調(diào)控因子，活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，釋放毒性因子直接破壞肝細(xì)胞；后者由抗原刺激，B細(xì)胞產(chǎn)生大量針對(duì)自身肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞的抗體，與細(xì)胞膜上的蛋白成分結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致肝臟、膽管的損傷。此外也有研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝病患者體內(nèi)TGF-β1水平下降，導(dǎo)致免疫負(fù)調(diào)控下降，免疫反應(yīng)亢進(jìn)促進(jìn)AIH和PBC的發(fā)展[7]。而Th17細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例失衡導(dǎo)致患者免疫耐受機(jī)制被破壞，參與了自身免疫性肝病的發(fā)生[8]。

1.3 化學(xué)物質(zhì)代謝因素

肝臟是人體藥物等化學(xué)成分的主要代謝場(chǎng)所，大多數(shù)藥物、人體代謝物均經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后排出體外。這些化學(xué)物質(zhì)通過修飾或與自身蛋白成分結(jié)合后，誘發(fā)免疫應(yīng)答。同時(shí)也可能表達(dá)與自身蛋白結(jié)構(gòu)相似的蛋白成分，導(dǎo)致交叉免疫反應(yīng)的發(fā)生。近年來，屢見藥物誘發(fā)自身免疫性肝病報(bào)道，支持化學(xué)物質(zhì)可能通過上述途徑致病。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

AIH起病隱匿，往往沒有明顯的癥狀，僅在查體或生化檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，約1/3患者診斷時(shí)合并肝硬化[8]?；颊呖沙霈F(xiàn)乏力、不適、惡心、食欲不振、黃疸、體重減輕、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。查體可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大，偶有腹水、周圍性水腫等。PBC的典型癥狀是疲乏和皮膚瘙癢，黃疸及肝脾腫大較為多見，還可出現(xiàn)右上腹疼痛、厭食等，晚期可合并肝硬化表現(xiàn)。多數(shù)PBC患者合并其他系統(tǒng)自身免疫性疾病，包括干燥綜合征、雷諾綜合征、甲狀腺炎等，故部分病例可以肝外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀[9]。PSC除上述癥狀外，還伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，且該病多合并炎癥性腸病、膽石癥等。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

目前診斷自身免疫性肝病的實(shí)驗(yàn)室輔助檢查不多，主要為免疫學(xué)和血清生化指標(biāo)，充分利用這些檢測(cè)指標(biāo)輔助臨床診斷，對(duì)提高此類疾病的診治水平至關(guān)重要。自身抗體的檢測(cè)是輔助診斷自身免疫性疾病最為關(guān)鍵的指標(biāo)，對(duì)其分型及鑒別診斷也具有重要意義。ANA是自身免疫性肝病最常見的抗體之一，但在多種結(jié)締組織病中也可出現(xiàn)陽性，故其應(yīng)用價(jià)值有限[10]。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，平滑肌抗體陽性治療效果差[12]，但不能預(yù)示疾病預(yù)后?？咕€粒體抗體是PBC的主要標(biāo)志性抗體，其中M2亞型只在肝臟的膽管上皮表達(dá)，在肝細(xì)胞上無表達(dá)，對(duì)PBC的診斷特異性非常高[13]?？垢文I微粒體抗體是診斷AIH的主要血清學(xué)特征，抗體陽性率可達(dá)90%[14]。因此，血清自身抗體檢測(cè)在自身免疫性肝病的診斷中占有重要地位。

2.3 鑒別診斷

我國(guó)是肝臟疾病高發(fā)國(guó)家之一，導(dǎo)致肝臟病變的原因很多，因此鑒別診斷尤為重要。病毒性肝炎是最常見的肝病，多出現(xiàn)肝炎病毒血清標(biāo)志物陽性，患者可有輸血史、不潔飲食史等；非酒精性脂肪肝多合并脂肪代謝異常，存在其他系統(tǒng)疾病，如高脂血癥、糖尿病等；酒精性肝病患者多有長(zhǎng)期飲酒史；藥物性肝損傷患者則多有服用肝臟損傷藥物病史；遺傳代謝性肝病患者多合并其他器官遺傳疾病。根據(jù)上述特點(diǎn)，在發(fā)現(xiàn)肝臟損傷后及時(shí)進(jìn)行鑒別，在排除其他肝臟疾病的基礎(chǔ)上診斷自身免疫性肝病。

3 治療措施

3.1 自身免疫性肝炎的治療

首選治療是免疫抑制治療，具體方案采用潑尼松[15]及硫唑嘌呤，單用或合用，均因免疫抑制作用緩解病情，控制癥狀。藥物應(yīng)用過程中注意預(yù)防感染、保護(hù)肝腎功能，也有部分患者免疫抑制治療無效，可考慮應(yīng)用環(huán)孢素A、FK506、環(huán)磷酰胺等藥物。

3.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療

膽汁郁積導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)疏水性膽酸潴留，引起肝功能進(jìn)行性惡化。熊去氧膽酸能夠促進(jìn)PBC患者的細(xì)胞內(nèi)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)出肝細(xì)胞，排入膽管，故可用于本病治療，有研究顯示，熊去氧膽酸可顯著降低PBC患者的肝酶水平及IgM水平[16]，同時(shí)熊去氧膽酸還具有免疫調(diào)節(jié)作用。病情加重時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，包括環(huán)孢素A、激素、硫唑嘌呤等。此外，對(duì)于疾病引起的并發(fā)癥，如皮膚瘙癢、骨質(zhì)疏松、脂溶性維生素缺乏等，也應(yīng)給予足夠的重視，給予有效的支持對(duì)癥治療，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[17]。

3.3 原發(fā)性硬化性膽管炎的治療

多項(xiàng)研究報(bào)道，熊去氧膽酸能夠明顯改善PSC的癥狀和肝功能[18]，但是該藥物對(duì)膽管造影及肝組織學(xué)的改變無影響。同樣的，免疫抑制治療也必須聯(lián)合應(yīng)用，且該疾病易合并炎癥性腸病，進(jìn)展為膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.4 肝移植術(shù)

肝移植是上述治療無效、病情進(jìn)展為肝硬化的唯一有效治療手段。肝移植后患者癥狀多很快緩解，且治療后復(fù)發(fā)率低，一半以上的患者均可獲得5年以上生存期。

綜上所述，自身免疫性肝病是一種由自身免疫性因素所介導(dǎo)的肝臟慢性炎癥性損傷。歐美國(guó)家對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和研究較早，隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自身免疫性肝病的認(rèn)識(shí)和研究也逐步深入，其臨床診療已經(jīng)較前明顯改善。但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，診斷也尚缺乏高特異性、高靈敏度及高準(zhǔn)確率的指標(biāo)；治療主要為免疫抑制治療，缺乏有效的靶點(diǎn)治療，仍不能治愈。因此，自身免疫性肝病的研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

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（收稿日期：2011-07-12）