余巧燕 魏孟麗 劉俊中 王妮妮 祝曉川

【摘要】目的探討動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班治療急性腦梗死的有效性及安全性。

方法回顧性分析2018年6月至2022年2月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的134例超溶栓時(shí)間窗應(yīng)用替羅非班治療的非大動(dòng)脈閉塞急性腦梗死患者的臨床資料，選擇美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分5～16分的患者共80例，分為觀察組（經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管超選擇性灌注替羅非班后序貫靜脈泵入替羅非班，即動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班）44例和對(duì)照組（直接靜脈泵入替羅非班）36例。評(píng)估兩組患者治療后7d、14d時(shí)的NIHSS評(píng)分、有效率、出血率及病死率，并分析90d良好預(yù)后的相關(guān)影響因素。

結(jié)果治療后7d、14d時(shí)觀察組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組的有效率明顯高于對(duì)照組（84.1%vs63.9%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.310，P=0.038）。兩組患者均無明顯出血、死亡事件發(fā)生，無藥物不良反應(yīng)，觀察組無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。90d預(yù)后的二分類logistic回歸分析表明良好預(yù)后與動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班［比值比（OR）=3.082，95%置信區(qū)間（CI）為（1.025，9.263），χ2=4.017，P=0.045］、基線NIHSS評(píng)分［OR=1.230，95%CI（1.027，1.475），χ2=5.036，P=0.025］相關(guān)。

結(jié)論在超溶栓時(shí)間窗的非大動(dòng)脈閉塞急性腦梗死且基線NIHSS評(píng)分5～16分患者，動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班可以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死；替羅非班；動(dòng)脈灌注；序貫治療

中圖分類號(hào)：R743.33文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.009

Efficacyandsafetyofarteriovenoussequentialtirofibaninthetreatmentofacutecerebralinfarction

YUQiaoyana，WEIMenglia，LIUJunzhongb，WANGNinia，ZHUXiaochuanb

（a.DepartmentofNeurology，b.DepartmentofIntervention，ZhengzhouCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Zhengzhou450000，Henan，China）

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheefficacyandsafetyofarteriovenoussequentialtirofibaninthetreatmentofacutecerebralinfarction.

MethodsTheclinicaldataof134acutecerebralinfarctionpatientswithoutmajorarterialocclusiontreatedwithtirofibanduringthetimewindowofthrombolysisinZhengzhouCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversityfromJune2018toFebruary2022wereretrospectivelyanalyzed.80patientswithNationalInstitutesofHealthStrokeScale（NIHSS）scoresrangingfrom5to16wereselectedanddividedintoobservationgroup（superselectivetirofibanperfusionviaarterialcatheterizationwithsequentialintravenouspumpingoftirofiban，i.e.arteriovenousandsequentialapplicationoftirofiban，44cases）andcontrolgroup（directintravenouspumpingoftirofiban，36cases）.TheNIHSSscore，effectiverate，bleedingrate，andmortalityrateoftwogroupsofpatientsat7daysand14daysaftertreatmentwereevaluated，andrelevantfactorsforagoodprognosisat90dayswereanalyzed.

ResultsTherewasnostatisticallysignificantdifferenceinNIHSSscoresbetweentheobservationgroupandthecontrolgroupon7daysand14daysaftertreatment（P>0.05）.Theeffectiverateoftheobservationgroupwassignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup（84.1%vs63.9%），anddifferencebetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant（χ2=4.310，P=0.038）.Noobviousbleeding，deatheventsandadversedrugreactionsoccurredinthetwogroups，andnosurgicalrelatedcomplicationsoccurredintheobservationgroup.Abinarylogisticregressionanalysiswitha90-dayprognosisshowedthatagoodprognosiswasassociatedwithsequentialuseoftirofibaninthearteriesandveins（oddsratio［OR］=3.082，95%confidenceinterval［CI］was［1.025，9.263］，χ2=4.017，P=0.045）andbaselineNIHSSscore（OR=1.230，95%CI［1.027，1.475］，χ2=5.036，P=0.025）.

ConclusionForacutecerebralinfarctionpatientswithoutmajorarterialocclusionatthehyperthrombolysistimewindowandabaselineNIHSSscoreof5to16，arteriovenoussequentialapplicationoftirofibancanimprovethelong-termprognosisofpatientsandhasvaluableclinicalapplications.

【Keywords】acutecerebralinfarction;tirofiban;arterialperfusion;sequentialtherapy

急性腦梗死具有極高的致殘率和致死率。靜脈溶栓是目前治療急性腦梗死最有效的方法［1］，然而仍有大部分患者錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗，且部分患者無大動(dòng)脈閉塞，不符合Diffuse和Down取栓標(biāo)準(zhǔn)［1］，指南推薦常規(guī)應(yīng)用阿司匹林和/或聯(lián)合氫氯吡格雷抗血小板聚集治療［1］。由于個(gè)體藥物抵抗［2］的存在，阿司匹林和氫氯吡格雷片抗血小板聚集治療腦梗死的臨床作用有限，而替羅非班可以選擇性有效地阻斷動(dòng)脈粥樣硬化病變中血小板聚集及隨后血栓形成的最終途徑，作用強(qiáng)且可逆，具有先天優(yōu)勢(shì)。經(jīng)靜脈泵入替羅非班的安全性和有效性已得到各方面證實(shí)［3-6］，并寫入我國專家共識(shí)［7］。另外，多項(xiàng)研究證實(shí)了替羅非班經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管灌注在預(yù)防取栓后血管再閉塞和動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后急性血栓形成的應(yīng)用價(jià)值［8-12］。與直接靜脈泵入替羅非班相比，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管將替羅非班直接灌注于責(zé)任血管，抗栓作用更有選擇性，國內(nèi)外均有研究證實(shí)了經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管超選擇性局部灌注替羅非班治療急性腦梗死的安全性和有效性［13-17］。然而，這些研究對(duì)照組均為未應(yīng)用替羅非班患者，相比直接靜脈泵入替羅非班，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管超選擇性灌注替羅非班并序貫靜脈泵入能否取得更好的臨床效果，患者有必要承擔(dān)腦血管造影的風(fēng)險(xiǎn)選擇該治療方式嗎？本研究經(jīng)過分析80例患者的臨床資料，現(xiàn)總結(jié)如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

本研究采用回顧性分析方法，研究對(duì)象為2018年6月至2022年2月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的超靜脈溶栓時(shí)間窗的急性腦梗死并應(yīng)用替羅非班治療的患者134例，均為首次發(fā)病，選擇其中美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthStrokeScale，NIHSS）評(píng)分5～16分的患者共80例，經(jīng)頭部MRI檢查明確梗死部位、頭部磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）或CT血管成像檢查排除大動(dòng)脈閉塞，并排除術(shù)前出血轉(zhuǎn)化、凝血功能障礙、肝腎功能不全、對(duì)造影劑過敏患者。按照是否動(dòng)脈灌注替羅非班分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組為替羅非班靜脈泵入組（36例），觀察組為經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管超選擇性灌注替羅非班并序貫靜脈泵入即動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班組（44例）?；挤骄炇鹬橥鈺?。

1.2治療方法

觀察組均急診行全腦血管造影檢查，采用局部麻醉，經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺（若經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，則應(yīng)用血管縫合器），行主動(dòng)脈弓及全腦血管造影檢查，排除大血管閉塞后超選擇性至患側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈或椎動(dòng)脈，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管灌注替羅非班（生產(chǎn)企業(yè)：魯南貝特制藥有限公司，批號(hào)：H20090328，規(guī)格：50mL/12.5mg）10～20mL（12.5mg∶250mL生理鹽水），灌注速度：1mL/min，灌注結(jié)束后，余下替羅非班以0.25～0.50mg/h靜脈泵入。對(duì)照組采用直接靜脈泵入替羅非班，配比同觀察組，用法：0.25～0.50mg以1mL/min靜脈注射，隨后0.25～0.50mg/h持續(xù)靜脈泵入。兩組替羅非班總量均為12.5mg，均在停用替羅非班前2～4h重疊應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：J20171021，規(guī)格：100mg）100mg/次、1次/d，氫氯吡格雷片［生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批號(hào)：H20171217，劑量：75mg/片］75mg/次、1次/d。兩組患者在應(yīng)用替羅非班的基礎(chǔ)上，均采用他汀類藥物抗動(dòng)脈硬化穩(wěn)定斑塊、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)、保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者通過統(tǒng)一的表格進(jìn)行資料匯總，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)、發(fā)病時(shí)長、梗死部位、基線NIHSS評(píng)分、7dNIHSS評(píng)分、14dNIHSS評(píng)分、出血、死亡情況、治療后90d獨(dú)立生活能力的改良Rankin評(píng)分（modifiedRankinscale，mRS）等信息。結(jié)局指標(biāo)包括有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：①兩組患者的7d、14dNIHSS評(píng)分；②患者的90dmRS評(píng)分，mRS≤2分為臨床遠(yuǎn)期預(yù)后良好，為臨床有效。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：①出血率。輕度出血為一般皮膚黏膜出血，嚴(yán)重出血為臟器出血包括腦出血。②病死率。③手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件，利用Shapiro-Wilk法檢驗(yàn)計(jì)量資料數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，治療前后比較采取Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和/或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.05的變量作為自變量納入多因素二分類logistic回歸分析，分析臨床預(yù)后良好的相關(guān)影響因素。

2結(jié)果

2.1臨床資料比較

觀察組44例，其中男34例，女10例；年齡50～86歲，平均（66.07±8.74）歲；基線NIHSS評(píng)分為7.0（6.0，8.0）分。對(duì)照組36例，其中男22例，女14例；年齡40～91歲，平均（68.33±11.11）歲；基線NIHSS評(píng)分6.0（5.0，8.0）分。治療后觀察組和對(duì)照組7dNIHSS評(píng)分分別為4.0（3.0，6.0）、4.0（2.0，6.0）分，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.663，P=0.507），14dNIHSS評(píng)分分別為4.0（3.0，5.0）、3.5（2.0，5.8），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.191，P=0.849）；兩組的有效率分別為84.1%、63.9%，觀察組的有效率明顯高于對(duì)照組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.310，P=0.038）。兩組患者均無明顯出血、死亡事件發(fā)生，無藥物不良反應(yīng)及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。見表1。

2.2兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較

與治療前相比，兩組治療后的NIHSS評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3治療后90d預(yù)后的單因素分析

將mRS≤2分的60例患者歸為臨床遠(yuǎn)期預(yù)后良好組，mRS>2分的20例患者歸為預(yù)后不良組，行單因素分析，發(fā)現(xiàn)兩組基線NIHSS評(píng)分、動(dòng)靜脈序貫治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4治療后90d預(yù)后的多因素分析及模型系數(shù)的Omnibus檢驗(yàn)

將基線NIHSS評(píng)分、動(dòng)靜脈序貫治療納入二分類多因素logistic回歸分析，動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班［比值比（oddsratio，OR）=3.082，95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）（1.025，9.263），χ2=4.017，P=0.045］、基線NIHSS評(píng)分［OR=1.230，95%CI（1.027，1.475），χ2=5.036，P=0.025］為90d預(yù)后的影響因素。見表4。

3討論

目前國內(nèi)外很多研究將動(dòng)脈灌注替羅非班作為機(jī)械取栓失敗后的補(bǔ)救措施，減少動(dòng)脈取栓后再閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，臨床效果顯著［8-11，18］。替羅非班具有抗炎作用，可穩(wěn)定炎癥性狹窄病變，維持血流，有助于預(yù)防炎癥和血小板聚集引起的缺血性事件加重［13］。較早的國外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)早期動(dòng)脈灌注替羅非班可以改善患者的血流淤滯狀態(tài)，減輕血管狹窄［14］。近期國內(nèi)研究也顯示經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部灌注替羅非班安全有效［16-17］。上述研究對(duì)照組均為未應(yīng)用替羅非班的常規(guī)治療組，本研究不同的是將直接靜脈泵入替羅非班作為對(duì)照組，動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班作為觀察組。

輕型卒中（NIHSS<5分）患者預(yù)后良好的可能性很大［19］，而NIHSS≥5分的嚴(yán)重卒中患者具有相對(duì)較高的致殘性，非大動(dòng)脈閉塞且失去溶栓機(jī)會(huì)的患者，潛在的致殘風(fēng)險(xiǎn)較高。為獲取潛在更大的臨床效果，本研究觀察組的患者基線NIHSS評(píng)分為5～16分，采用動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班治療，發(fā)現(xiàn)兩組治療后7d、14d時(shí)NIHSS評(píng)分差異不顯著，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班、基線NIHSS評(píng)分是急性腦梗死90d預(yù)后的影響因素。考慮到腦動(dòng)脈造影需承擔(dān)相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，如穿刺處假性動(dòng)脈瘤形成、斑塊脫落栓塞等，臨床中需權(quán)衡獲益風(fēng)險(xiǎn)比。本研究觀察組為避免腦動(dòng)脈造影相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，病例盡量采用經(jīng)橈動(dòng)脈入路，如果選擇股動(dòng)脈入路，術(shù)畢應(yīng)用血管縫合器減少臥床時(shí)長，加上嚴(yán)格規(guī)范的術(shù)中操作和術(shù)后管理，觀察組無手術(shù)并發(fā)癥，且兩組患者均無出血事件。另外，在90d預(yù)后因素分析中，預(yù)后良好組相對(duì)預(yù)后不良組的基線NIHSS評(píng)分OR值為1.230（χ2=5.036，P=0.025），提示動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班在基線NIHSS評(píng)分為5～16分的患者中應(yīng)用臨床價(jià)值較高。這與臨床規(guī)律一致，基線NIHSS越高，致殘性越高，需承擔(dān)一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，采取積極的治療措施，以期獲得明顯的臨床預(yù)后。本研究的病例基線NIHSS評(píng)分為5～16分，但也有可能當(dāng)基線NIHSS評(píng)分高到一定程度后，推測(cè)該治療方案臨床獲益有限。HUO等［20］的研究初步發(fā)現(xiàn)低劑量動(dòng)脈替羅非班治療大動(dòng)脈粥樣硬化型急性腦梗死患者是安全的，可能為嚴(yán)重卒中患者提供臨床益處，并有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。本研究樣本量較少，仍需要大樣本的臨床數(shù)據(jù)探討動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班的適用條件，包括發(fā)病時(shí)長、年齡、藥物劑量等。

本研究顯示對(duì)于NIHSS評(píng)分5～16分、錯(cuò)過溶栓時(shí)機(jī)、非大動(dòng)脈閉塞的急性缺血性腦卒中患者，動(dòng)靜脈序貫應(yīng)用替羅非班可以改善患者的90d預(yù)后。

盡管存在造影相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，目前的研究表明小劑量的動(dòng)靜脈聯(lián)合應(yīng)用替羅非班可能是嚴(yán)重卒中治療的潛在選擇，然而，該方案需要充分的對(duì)照研究、大型前瞻性試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證，使不同分層人群獲得臨床益處。

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