馬江磊 王光明

【關鍵詞】甲狀腺功能減退癥；促甲狀腺激素受體基因；全外顯子組測序；雜合突變

中圖分類號：R581.2文獻標志碼：BDOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.015

先天性甲狀腺功能減退癥（congenitalhypothyroidism，CH）是最常見的內分泌發(fā)育障礙疾病，如果不及早發(fā)現(xiàn)，可能導致嚴重和不可逆的神經和發(fā)育異常［1］。我國新生兒CH患病率約為1/2000［2］。有報道發(fā)現(xiàn)，遺傳因素在CH發(fā)病機制中起重要作用，目前已發(fā)現(xiàn)CH與20多個基因相關［3］。促甲狀腺激素受體（thyroidstimulatinghormonereceptor，TSHR）是被廣泛研究的基因之一，存在于甲狀腺濾泡細胞表面，具有調節(jié)促甲狀腺素活性的作用。TSHR基因突變會影響甲狀腺細胞對促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）的應答進而引發(fā)CH。TSHR基因突變在我國報道的病例不多見［2］，本文報告1例TSHR基因變異所致CH患兒，并結合相關文獻分析患兒的遺傳學特點，以提高對本病的認識。

1病例介紹

1.1臨床資料

患兒，男，12歲，因“智力低下5年”于2020年5月到大理大學第一附屬醫(yī)院就診。5年前患兒家屬發(fā)現(xiàn)智力低于同齡人，學習成績班級靠后。高鹽飲食，無體重增加，無怕冷、嗜睡，無毛發(fā)稀疏，無出汗、易激，無口干、多飲，無皮膚水腫。父母非近親結婚，母親孕期正常，足月順產，出生時體重不詳。兄弟4人，3個哥哥及父母智力正常。查體：面部表情無異常，身高133cm，體重32.1kg，聽力、視力正常，周身皮膚無色素沉著，甲狀腺無觸痛，未觸及腫大及結節(jié)，余查體未見明顯異常。

1.2輔助檢查

甲狀腺功能：血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）7.56pmol/L（3.10～6.80）、血清三碘甲狀腺原氨酸（TT3）2.91nmol/L（1.30～3.10）、血清游離甲狀腺素（FT4）16.90pmol/L（12.00～22.00）、血清甲狀腺素（TT4）106.70nmol/L（59.00～164.00）、TSH12.80mIU/L（0.27～5.60）、甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）2.27%（<30%）、甲狀腺微粒體抗體（TM-Ab）1.30%（<20%）。血常規(guī)、肝腎功能、電解質、顱腦磁共振（MRI）、甲狀腺彩超正常。根據(jù)患兒病史及實驗室檢查結果，診斷為甲狀腺功能減退癥。

1.3基因檢測

經患兒父母同意后，抽血行全外顯子組測序檢測，結果顯示患兒攜帶TSHR基因c.1349G>A（p.Arg450His）雜合突變，染色體位置為chr14：81609751，轉錄本編號：NM_000369。Sanger測序驗證結果同樣提示存在此基因位點突變（圖1）。根據(jù)“美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會遺傳變異分類標準與指南”，該基因突變導致基因功能喪失引起先天性甲狀腺功能減退癥（PVS1）；該突變位點收錄在HGMD數(shù)據(jù)庫（ID：CM014000）、Clinvar數(shù)據(jù)庫和gnomAD數(shù)據(jù)庫；在正常人群中變異率為0.0034；PolyPhen-2（有害，1分）和MutationTaster（致病，概率為0.999）等生物信息學軟件預測為有害（PP3）。故判定該突變類型為致病（PVS1+PP3）。

1.4治療及隨訪

因TSH水平輕度升高，甲狀腺功能減退癥狀不明顯，建議隨訪觀察、監(jiān)測甲狀腺功能，暫未應用藥物治療。6個月后復查甲狀腺功能：FT3為7.65pmol/L，TSH為12.46mIU/L，TT3、TT4和FT4在正常范圍。

2討論

TSHR基因位于人類染色體14q31，長約190kb，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族［4］。TSHR可與人甲狀腺細胞中存在的Gs蛋白相偶聯(lián)，刺激環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號通路，促進甲狀腺激素分泌。此外，Gs/cAMP途徑還具有調節(jié)甲狀腺細胞攝取碘的作用［5］。在較高濃度的甲狀腺激素下，TSHR會與Gq蛋白偶聯(lián)，引起磷脂酶C級聯(lián)反應的激活，磷脂酶C途徑主要參與控制碘化及甲狀腺激素的合成［6］。TSHR基因的突變導致甲狀腺廣泛的生化、臨床和形態(tài)學改變。TSHR基因功能增加有關的突變與甲狀腺功能亢進腺瘤和非自身免疫性甲狀腺功能亢進有關［3］。TSHR基因的功能缺失突變會導致TSH抵抗，出現(xiàn)與先天性甲狀腺功能減退相似表型，大約20%的雜合子TSHR基因突變攜帶者血清TSH水平升高（10～70mIU/L）［7］。本例患兒甲狀腺功能中TSH水平輕度升高，考慮與TSHR基因突變導致功能缺失有關。

1995年，TSHR基因功能喪失相關突變首次在TSH耐藥患者中被發(fā)現(xiàn)［8］。迄今為止，已報道了50多例純合子TSHR基因突變以及100多例雜合子TSHR基因突變的患者［9］。這些患者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退，其傳播模式符合常染色體隱性遺傳特點。本例患兒父母及3個哥哥行甲狀腺功能檢測均正常，由于經濟原因，患兒家系成員未行基因檢測進一步驗證是否存在相同突變位點。患兒攜帶的TSHR基因c.1349G>A（p.Arg450His）雜合突變，經Pubmed、知網、萬方等數(shù)據(jù)庫檢索，目前報道的共有15例相同突變位點的雜合突變，均為亞裔人群，韓國11例［10-11］，中國2例［3，12］，日本2例［13-14］。所有患者均存在TSH升高，12例患者甲狀腺形態(tài)正常，2例患者甲狀腺發(fā)育不良，1例患者甲狀腺腫大。推斷此位點突變的致病機制是由于TSHR基因第1349位核苷酸發(fā)生錯義突變（G＞A），致使TSHR蛋白第450位氨基酸由Arg變?yōu)镠is，影響TSHR蛋白表達，導致甲狀腺功能減退。先前的研究表明，TSHR基因雜合突變與輕度TSH水平升高相關［15］，而TSHR基因的雙等位基因突變可導致中等或重度TSH升高的甲狀腺功能減退伴甲狀腺發(fā)育不全［4］。本例患兒在雜合子突變時血清TSH濃度輕度升高，這與先前的研究結果相同。患兒智力低于同齡兒，這可能與甲狀腺激素合成障礙，影響神經系統(tǒng)發(fā)育障礙有關。

綜上所述，本文報道了1例TSHR基因c.1349G>A（p.Arg450His）雜合突變所致的先天性甲狀腺功能減退癥患兒，目前此突變位點報道罕見，豐富了TSHR基因的致病變異和臨床表型譜。

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