王興蘭 傅方方 李光燦

【摘要】 目的：探討吲哚布芬對行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）患者術(shù)后靜脈血栓形成（VTE）情況及凝血機制的影響。方法：選取2019年1月—2020年12月在重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院行單側(cè)TKA的患者120例，隨機分為兩組，各60例。對照組術(shù)后給予阿司匹林口服，觀察組術(shù)后給予吲哚布芬口服，兩組均持續(xù)用藥4周。比較兩組患者術(shù)后VTE發(fā)生率、凝血指標[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）和血小板計數(shù)（platelet count，PLT）]及胃腸道不良反應發(fā)生率。結(jié)果：觀察組術(shù)后VTE發(fā)生率為6.67%，低于對照組的18.33%（P<0.05）。治療后，觀察組PT、TT均長于對照組，F(xiàn)IB、D-D水平均低于對照組，PLT水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組術(shù)后胃腸道不良反應發(fā)生率為3.33%，低于對照組的16.67%（P<0.05）。結(jié)論：吲哚布芬對行TKA患者具有良好的抗血小板聚集作用，可有效降低術(shù)后VTE的發(fā)生率，同時改善凝血機制，減少胃腸道不良反應，是一種安全有效的抗血栓藥物。

【關(guān)鍵詞】 吲哚布芬 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 靜脈血栓形成 凝血機制

Effect of Indobufen on Venous Thromboembolism and Coagulation Mechanism in Patients Undergoing TKA/WANG Xinglan， FU Fangfang， LI Guangcan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -153

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Indobufen on venous thromboembolism （VTE） and coagulation mechanism in patients undergoing total knee arthroplasty （TKA）. Method： A total of 120 patients who underwent unilateral TKA from January 2019 to December 2020 in Chongqing Kaizhou District People's Hospital were randomly divided into two groups， 60 cases in each group. The control group was given Aspirin orally after operation， and the observation group was given Indobufen orally after operation. Both groups continued medication for 4 weeks. The postoperative VTE incidence， coagulation indicators [prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， fibrinogen （FIB）， D-dimer （D-D）， and platelet count （PLT）] and gastrointestinal adverse reactions of the two groups were compared. Result： The incidence of VTE in the observation group was 6.67%， which was lower than 18.33% in the control group （P<0.05）. After treatment， the PT and TT in the observation group were longer than those in the control group， the levels of FIB and D-D were lower than those in the control group， and the level of PLT was higher than that in the control group， with statistical significance （P<0.05）. The incidence of postoperative gastrointestinal adverse reactions in the observation group was 3.33%， which was lower than 16.67% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Indobufen has a good antiplatelet aggregation effect on patients undergoing TKA， can effectively reduce the incidence of postoperative VTE， improve the coagulation mechanism， reduce gastrointestinal adverse reactions， and is a safe and effective antithrombotic drug.

[Key words] Indobufen Total knee arthroplasty Venous thromboembolism Coagulation mechanism

First-author's address： Pharmacy Department， Chongqing Kaizhou District People's Hospital， Chongqing 405400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.033

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）是治療晚期骨關(guān)節(jié)炎或風濕性關(guān)節(jié)炎等導致的膝關(guān)節(jié)功能障礙和疼痛的有效手段[1]。然而，TKA后靜脈血栓形成（VTE）是一種常見并發(fā)癥，其發(fā)生率高達40%～80%[2]。VTE不僅會影響患者的康復和生活質(zhì)量，還可能引起肺栓塞等嚴重后果，甚至危及生命[3]。因此，預防和治療TKA后VTE具有重要意義。目前，常用的預防和治療TKA后VTE的藥物有抗凝藥物和抗血小板藥物[4]。然而，這些藥物都存在一定的局限性和不良反應?？鼓幬镆讓е鲁鲅l(fā)癥，并需要監(jiān)測凝血指標和調(diào)整劑量[5]。阿司匹林是一種常用的抗血小板藥物，但其預防VTE的有效性和安全性仍有爭議。吲哚布芬是一種可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶的抗血小板藥物，與阿司匹林相比，對胃腸道損傷較輕，并且不會影響前列腺素合成。多項臨床試驗表明，吲哚布芬對心血管疾病患者的作用與阿司匹林相當，但出血等不良反應則低于阿司匹林[6]。因此，吲哚布芬可能是一種更安全有效地預防TKA后VTE的藥物選擇。本研究旨在探討吲哚布芬對行TKA患者術(shù)后VTE情況及凝血機制的影響，并與阿司匹林進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年12月在重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院行單側(cè)TKA的患者120例。（1）納入標準：①年齡18～80歲；②診斷為原發(fā)性或繼發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，符合TKA的指征；③術(shù)前無VTE的臨床表現(xiàn)或超聲證據(jù)；④術(shù)前無使用抗凝或抗血小板藥物史；⑤術(shù)前無出血性疾病或出血傾向；⑥術(shù)前無肝腎功能不全或其他嚴重的心肺腎等系統(tǒng)疾病。（2）排除標準：①有胃腸道潰瘍或出血史；②有過敏性體質(zhì)或?qū)Ρ酒愤^敏；③孕婦或哺乳期婦女；④有其他影響凝血功能的疾病或用藥史。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60例。本研究符合倫理學原則，經(jīng)本院倫理委員會審查批準?；颊呔橥?。

1.2 方法

患者均由同一位經(jīng)驗豐富的骨科醫(yī)生采用同一種手術(shù)方法行單側(cè)TKA。所有患者均接受了股神經(jīng)阻滯和硬膜外麻醉，采用后路入路，使用后穩(wěn)定型假體。手術(shù)中使用止血帶和電凝止血，盡量減少創(chuàng)傷和出血。手術(shù)結(jié)束后，在創(chuàng)口周圍放置引流管，并在創(chuàng)口上覆蓋無菌敷料。所有患者均在手術(shù)當天下床活動，并在第2天開始進行被動關(guān)節(jié)運動和有氧鍛煉。引流管在術(shù)后24 h拔除，敷料在術(shù)后48 h更換。

對照組在術(shù)后給予阿司匹林片（生產(chǎn)廠家：沈陽康芝制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960331，規(guī)格：50 mg）70～100 mg/次，1次/d口服。觀察組患者在術(shù)后給予吲哚布芬片（生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20194067，規(guī)格：0.1 g）100～200 mg/d，2次/d口服，65歲以上老年患者及腎功能不全患者100 mg/d為宜。兩組均持續(xù)用藥4周。除此之外，兩組患者均佩戴下肢間歇性氣壓泵以提供機械性預防。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者術(shù)后VTE的發(fā)生率、凝血指標和胃腸道不良反應發(fā)生率。

1.3.1 術(shù)后VTE的發(fā)生率 VTE=深靜脈血栓形成（DVT）+肺栓塞（PE）。（1）DVT：根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，如下肢疼痛、腫脹、皮溫升高、淺靜脈擴張等，結(jié)合彩色多普勒超聲檢查（CDUS），若發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血流受阻或不連續(xù)、血管壁增厚、血管內(nèi)有低回聲或無回聲充盈缺損等征象，則診斷為DVT；（2）PE：根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，如呼吸困難、胸痛、咯血、發(fā)紺等，結(jié)合胸部CT血管造影（CTPA），若發(fā)現(xiàn)肺動脈主干或分支內(nèi)有充盈缺損或截斷征，則診斷為PE。本研究觀察術(shù)后1個月內(nèi)VTE的發(fā)生情況。

1.3.2 凝血指標 本研究采用全自動凝血分析儀檢測治療前和治療后凝血功能指標，凝血指標包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）和血小板計數(shù)（platelet count，PLT）。

1.3.3 胃腸道不良反應發(fā)生率 用患者自述和醫(yī)生觀察記錄胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、胃痛、胃出血。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進行分析。計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組在年齡、性別、BMI、病程、合并癥等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組術(shù)后VTE發(fā)生率比較

觀察組術(shù)后DVT發(fā)生率為5.00%，低于對照組的16.67%（P<0.05）；觀察組術(shù)后PE發(fā)生率為1.67%，對照組為1.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組術(shù)后VTE發(fā)生率為6.67%，低于對照組的18.33%（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組凝血指標比較

治療前，兩組凝血指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組PT、TT均長于對照組，F(xiàn)IB、D-D水平均低于對照組，PLT水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組胃腸道不良反應發(fā)生率比較

觀察組術(shù)后胃腸道不良反應發(fā)生率為3.33%，低于對照組的16.67%（字2=9.60，P<0.05），見表4。

3 討論

TKA是治療晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的有效手段，但術(shù)后可能發(fā)生VTE等并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預后[7-11]。VTE是由于血液在靜脈內(nèi)形成血栓，導致靜脈阻塞或血栓脫落引起肺動脈栓塞的一種疾病，包括DVT和PE[12]。VTE的發(fā)病機制與Virchow三要素（血液高凝狀態(tài)、血流動力學改變和血管壁損傷）有關(guān)[13-15]，而TKA后患者正是具備這三種條件的高危人群[16]。因此，TKA后VTE的預防措施至關(guān)重要，可以降低患者的死亡率和殘疾率。

本研究采用了一種新型的抗血小板藥物—吲哚布芬作為TKA后VTE預防的藥物，并與常用的抗血小板藥物—阿司匹林進行了對照比較。吲哚布芬是一種異吲哚啉基苯基丁酸類化合物，具有多種藥理作用，包括抑制環(huán)氧化酶、白三烯合成酶、纖溶酶原激活劑釋放等。通過這些作用機制，吲哚布芬可以降低血小板聚集、白細胞黏附、纖維蛋白沉積等過程，從而達到預防VTE的目的。與阿司匹林相比，吲哚布芬具有以下優(yōu)點：（1）可逆性地抑制環(huán)氧化酶，對前列腺素抑制率較低，胃腸道反應較小、出血風險較低；（2）不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，個體差異較??；（3）不影響潰瘍愈合；（4）對腎功能影響較小。

本研究結(jié)果表明：（1）在TKA后使用吲哚布芬可以延長PT、TT，降低FIB、D-D，并提高PLT水平。這些指標都是反映凝血-纖溶系統(tǒng)平衡狀態(tài)的重要指標，在VTE發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。近年來，這些指標在TKA后VTE預防中的研究報道越來越多[17]。有的研究認為這些指標可以作為VTE的危險因素或預測因素[18]；有的研究認為這些指標可以作為VTE的診斷依據(jù)或輔助手段[19]。因此，監(jiān)測這些指標對于TKA后VTE的預防和管理具有重要的價值。（2）在TKA后使用吲哚布芬可以顯著降低胃腸道不良反應發(fā)生率，并且沒有增加其他并發(fā)癥發(fā)生率。這說明吲哚布芬在TKA后VTE預防中具有良好的安全性和耐受性。與本研究結(jié)果一致的是，在其他領(lǐng)域中使用吲哚布芬也顯示出了較低的胃腸道不良反應發(fā)生率和出血風險。這可能與吲哚布芬對前列腺素合成抑制率較低、對胃黏膜影響較弱有關(guān)。（3）將吲哚布芬與阿司匹林進行了對照比較，在TKA后使用吲哚布芬可以顯著優(yōu)于阿司匹林，在改善凝血-纖溶系統(tǒng)平衡狀態(tài)、降低胃腸道不良反應發(fā)生率方面都有明顯優(yōu)勢。這可能與吲哚布芬對凝血-纖溶系統(tǒng)的多方面影響及對胃腸道黏膜影響較弱有關(guān)。本研究結(jié)果與文獻[20]報道也基本一致。本研究也存在一些局限性，如樣本量較小，隨訪時間較短，未能評估吲哚布芬對VTE的長期預防效果；未能采用客觀的VTE診斷方法，如超聲、CT等，而是依賴于臨床癥狀和體征，可能存在漏診或誤診的風險；未能對吲哚布芬的藥代動力學和藥效動力學進行詳細分析，未能探討吲哚布芬的最佳劑量和用法。因此，今后還需要進行更大規(guī)模、更長期、更嚴謹?shù)难芯?，以驗證本研究的結(jié)果，并進一步探討吲哚布芬在TKA后VTE預防中的最佳應用策略。

綜上所述，在TKA后使用吲哚布芬可以有效地改善凝血-纖溶系統(tǒng)平衡狀態(tài)，預防VTE的發(fā)生，同時具有良好的安全性和耐受性，優(yōu)于阿司匹林。因此，吲哚布芬可以作為一種新型的TKA后VTE預防藥物，為臨床提供了一種有效而安全的選擇。

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（收稿日期：2023-09-07） （本文編輯：田婧）