梁宇豪

【摘要】 雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）在臨床上廣泛應用于預防和治療骨質疏松癥等疾病，取得了良好的治療效果，但大量報道指出其可通過抗血管生成及抑制骨吸收等作用引發(fā)藥物相關性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。MRONJ是一種嚴重的不良反應，根據劑量和使用時間的不同，這種藥物不良反應可能很少發(fā)生（如口服雙膦酸鹽治療骨質疏松癥），也可能經常發(fā)生（如靜脈注射雙膦酸鹽治療癌癥）。當前導致頜骨壞死的病理機制尚未完全明確，針對MRONJ的診治也未形成統(tǒng)一共識，本文通過整理歸納近年來有關MRONJ的發(fā)病機制及臨床治療等相關問題研究結果，敘述現國內外研究進展，為臨床應用研究工作提供指導和幫助。

【關鍵詞】 雙膦酸鹽 頜骨壞死 骨吸收 診斷標準 發(fā)病機制

Research and Progress of Bisphosphonates Medication-related Osteonecrosis of the Jaw/LIANG Yuhao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -184

[Abstract] Bisphosphonates （BPs） is clinical widely used in the prevention and treatment of osteoporosis and other diseases， and have achieved good therapeutic effect. However， a large number of reports have pointed out that BPs often cause medication-related osteonecrosis of the jaw （MRONJ） through anti-angiogenesis and inhibiting bone resorption. MRONJ is a serious adverse effect that may occur infrequently （e.g. following the oral administration of bisphosphonate treatments for osteoporosis） or frequently （e.g. following intravenous bisphosphonate for cancer treatment）， depending on the dose and duration of use. At present， the pathological mechanism leading to jaw necrosis has not been fully clarified， and no consensus has been reached on the diagnosis and treatment of MRONJ. This paper summarized the research results on the pathogenesis and clinical treatment of MRONJ in recent years， and described the current research progress at home and abroad， to provide guidance and help for clinical application research.

[Key words] Bisphosphonate Osteonecrosis of jaw Bone resorption Diagnostic criteria Pathogenesis

First-author's address： Department of Stomatology， Deyang People's Hospital， Deyang 618000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.039

雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）是一種合成焦磷酸鹽類似物，可作用于破骨細胞從而抑制骨質吸收及抑制血管形成。現被廣泛應用于骨質疏松及腫瘤骨轉移的預防和治療[1]；然而BPs同時通過抑制血管生成和骨吸收等作用引起藥物相關性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ），導致頜骨缺乏血供，反復在口腔中感染，最終出現病理性骨折等嚴重疾病。按2021年中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會關于骨改良藥物安全性管理的專家共識指出，隨著抗腫瘤全身治療藥物的發(fā)展，晚期腫瘤患者的生存時間得以延長，因而骨改良藥物長期使用造成的不良反應發(fā)生率有上升趨勢[2]。目前對MRONJ的研究逐漸發(fā)展，由于MRONJ發(fā)病率相對較低及研究的困難，當前仍不能完全探明MRONJ的發(fā)病原因，也并無明確有效的治療手段。現筆者總結多年來MRONJ的研究結果，包括針對發(fā)病機制及治療方案的研究，以幫助后來的研究工作。

1 臨床診斷和分期

MRONJ是一種口腔表現，其特征是患者在使用與該并發(fā)癥相關的一種藥物時出現頜骨壞死。根據美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會的建議，MRONJ一般存在以下診斷標準：（1）存在抑制骨吸收或抑制血管生成藥物使用史；（2）既往無頜面部腫瘤放療史或發(fā)生于頜骨的轉移性疾??；（3）頜骨死骨形成并外露或可由瘺道探查到壞死的骨質的現象持續(xù)至少8周[3]。通過建立生物相關模型進行模擬研究，結合臨床患者影像學表現，一般認為MRONJ影像學表現主要為頜骨硬化發(fā)生變形，伴有骨破壞、死骨形成及鄰近軟組織感染，還可見不能愈合的牙槽創(chuàng)面、增寬的牙周間隙等變化[4]。

除了精確的定義和診斷標準之外，還應在提出治療方案之前對并發(fā)癥進行分期，MRONJ精確分期對于如何針對不同發(fā)病程度的患者指定適當的治療方案的決策中非常重要。美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會將MRONJ分為5個階段分期，風險期：患者已接受或正在接受口服或靜脈使用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物治療，但未發(fā)生明顯骨壞死；0期：無特異性臨床表現，無壞死骨暴露，但存在非牙源性牙痛、下頜骨放射痛、上頜竇壁增厚、非牙周疾病病因的牙齒松動、非牙周炎導致的牙槽骨破壞、非牙髓疾病來源的牙周及根尖竇道、骨小梁結構異常等非特異性表現；Ⅰ期：存在骨外露、骨壞死，或出現口內外竇道、可出現僅限于牙槽骨的影像學改變表現，但無感染表現癥狀；Ⅱ期：出現骨外露、骨壞死，伴有疼痛、感染等癥狀，可查見局限于牙槽骨部位的影像學變化；Ⅲ期：患者不但存在骨壞死、疼痛、炎癥，且具有以下癥狀，口鼻瘺、壞死頜骨組織暴露、病理性骨折、竇道、下頜骨下緣骨質破壞[3]。

影像學檢查對于MRONJ的精確診斷和分期是非常必要的：通過影像學檢查明確骨硬化和骨改變的區(qū)域可以幫助臨床醫(yī)生確定病變的真正范圍，并幫助制訂治療計劃。

目前與MRONJ相關的藥物主要包括抗血管生成藥物、靶向治療藥物和生物免疫調節(jié)劑。這些藥物的使用使個體面臨MRONJ的風險。臨床醫(yī)生在回顧病史時必須證明患者是否正在使用其中一種藥物治療，以便開展預防方案。

2 發(fā)病機制

為了確定MRONJ形成的機制，國內外已經發(fā)表了大量的研究結果。目前的研究可表明，MRONJ是一種多因素的并發(fā)癥，涉及了抗骨吸收藥物抑制破骨細胞和改變骨重建系統(tǒng)、牙周組織和根尖周區(qū)域的牙齒感染、慢性炎癥和酸性環(huán)境、拔牙或侵入性手術導致的牙齒創(chuàng)傷、糖尿病和其他慢性疾、糖皮質激素的使用及局部免疫改變等因素的共同作用[2]。其中，抗骨吸收藥物和抗血管生成藥物無疑發(fā)揮著非常重要的作用。

2.1 骨重建抑制學說

頜骨的新陳代謝活躍并在整個生命周期中持續(xù)性進行改建。頜骨改建的生物學基礎是成骨細胞（osteoblasts，OBs）和破骨細胞（osteoclasts，OCs）兩者進行的骨形成和骨吸收之間的動態(tài)作用。由于破骨細胞的抑制及創(chuàng)傷、感染/炎癥或血供抑制導致的骨吸收減少被認為是疾病發(fā)展的協(xié)同因素；BPs通過抑制OBs和OCs的產生及作用，從而抑制骨形成，導致MRONJ。研究發(fā)現BPs在人體中可誘導OCs凋亡[5]；并且高濃度的BPs可以改變OBs基因表達誘導其凋亡壞死[6]。BPs通過抑制甲羥戊酸途徑以抑制OCs骨吸收功能[7]，而經常使用阿侖膦酸鈉的調查對象，在其骨組織中的OCs數量則顯著升高[8]。骨重建是由多個細胞協(xié)同作用下共同完成的[9]，微環(huán)境系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)對于骨重建的平衡有關鍵影響[10]。

2.2 血管生成抑制學說

新生血管對于頜骨的穩(wěn)定和組織重建修復有重要作用。研究指出，針對某些腫瘤，BPs可以有效地抑制其血管內皮生長因子的表達[11]；基于此項研究學者認為BPs可以抑制頜骨內的血管形成造成局部骨質喪失血供以誘發(fā)MRONJ。體外實驗證明，低劑量的唑來膦酸能夠抑制內皮細胞分化，而大劑量唑來膦酸可以導致內皮細胞凋亡[12]。一些針對血管內皮生長因子的藥物也被報道可以誘發(fā)骨壞死[13]。

2.3 口腔微生物感染學說

一項研究認為由口腔微生物環(huán)境導致的細菌感染可能是MRONJ的發(fā)生機制之一：放線菌和鏈球菌在MRONJ患者的組織樣本中明顯出現數量上升的現象；其中放線菌主要存在于樣本中的黏膜下及壞死骨組織中，而同一樣本中健康骨組織內的放線菌數量較少[14]。放線菌在使用過BPs的MRONJ患者的組織中占比與正常樣本相比高；放線菌定植于口腔內，當黏膜屏障未出現缺損時，放線菌基本不具有毒力作用，而當黏膜屏障遭破壞時，放線菌在接觸頜骨后將破壞頜骨[15]；目前對于口腔微生物組群的具體成分、多樣性及微生物的作用研究不足，限制了該領域的進一步探索。

2.4 免疫抑制學說

根據調查MRONJ患者因骨質疏松等原因大多長期使用糖皮質激素，或是曾經接受化療導致免疫抑制。免疫系統(tǒng)參與骨質流失和再生的過程，免疫功能的紊亂也可能導致MRONJ發(fā)生。唑來膦酸可以抑制巨噬細胞及未成熟樹突狀細胞的吞噬作用；同時也可以通過抑制樹突狀細胞的功能，降低通過其介導的T細胞的激活[16]。體內實驗發(fā)現，唑來膦酸可以引起巨噬細胞極化[17]。γδT細胞可以通過促進IL-17產生從而促進骨形成，參加骨折的愈合過程[18]。中性粒細胞積極參與傷口愈合的調節(jié)，既往研究表明，BPs可以顯著降低中性粒細胞的趨化和吞噬能力[19]。OCs可以通過分泌IL-6、IL-10等因子參與免疫調節(jié)，同時OCs自身也受到免疫細胞的調節(jié)；NK細胞可以通過分泌干擾素-γ抑制OCs產生，而NK細胞的激活也受OCs調節(jié)[20]。另外唑來膦酸也可以通過抑制OCs進而抑制NK細胞，在可能導致頜骨暴露的拔牙創(chuàng)面周圍的軟組織周圍形成一個存在免疫抑制的微環(huán)境[21]。

3 預防及治療

3.1 預防

需要接受BPs藥物治療的患者應在接受治療前盡快穩(wěn)定口腔健康，應對牙齒和牙周組織進行全面評估?？谇豢漆t(yī)生應針對性進行拔牙、刮治、牙齒修復以保持良好的口腔衛(wèi)生，降低MRONJ風險。

根據每例患者的口腔健康狀況，可以計劃定期隨訪。牙齒和牙周組織處于活動性感染期間的患者可以通過局部治療來控制與抗生素治療和局部消毒沖洗相關的感染。

3.2 治療

MRONJ的致病因素尚未探明，目前亦無MRONJ的治療標準，當前臨床治療方案源于長期醫(yī)療行為的總結。在分期治療方面，多選擇在風險期積極預防，0、Ⅰ期的患者行保守藥物療法。針對Ⅱ、Ⅲ期則于保守治療不能達到治療目的后再準備手術。在保守治療中運用抗生素和全身的支持治療是重要的治療要素。MRONJ的治療方向包括抑制感染、減輕疼痛，根據病情進展選擇治療方案。MRONJ的治療基本上有保守治療及手術治療兩種；藥物治療是比較保守的方法，可以對暴露的壞死骨區(qū)域進行輕微的局部清創(chuàng)，消除骨的尖銳邊緣，并使用抗生素和局部抗菌沖洗來處理活動性感染。在臨床操作上應根據病情的進展情況及患者全身情況進行個性化治療合并使用治療手段。治療MRONJ應當完成兩項任務：（1）控制BPs的運用，降低需使用抑制骨吸收或抑制血管生成藥物的患者出現MRONJ的可能；（2）疼痛管理和控制繼發(fā)炎癥、防治感染壞死組織的擴散還有抑制死骨增加[3]。美國口腔頜面外科協(xié)會指南提出治療計劃：（1）針對風險期的患者開展科普行動，進行口腔衛(wèi)生健康指導及何種指征下需及時就醫(yī)；（2）對于Ⅰ、Ⅱ期患者，需使用局部壞死組織清除、含漱、藥物沖洗、全身抗感染治療的治療方式；（3）Ⅲ期患者，單純藥物治療不能達成理想治療效果，需行手術切除死骨，術前需根據壞死部位和壞死范圍設計手術方式，進行死骨刮治或死骨整塊切除，待感染完全控制后方可行頜骨重建。

3.2.1 藥物及輔助治療 藥物治療作為最早的MRONJ治療方案，現階段由于無特效藥物，臨床上單純使用藥物治療的對象僅包括病損相對較輕的目標（0、Ⅰ期患者），以及不能或不愿接受手術的患者。現階段的治療推薦藥物包括抗生素、己酮可可堿、特立帕肽等。青霉素類藥物如克林霉素等，因為可系統(tǒng)性抑制相關MRONJ致病菌群，被用于治療中[22]。有研究指出低密度的阿司匹林可促進細胞生長，通過增加堿性磷酸酶的活性促進OBs分化進而促進骨愈合[23]。在抗生素的選擇上，使用靜脈注射用藥物能夠提高對口服藥物耐藥的患者的組織穿透能力，但是現階段無充分的數據表明其相對于口服藥物有更優(yōu)秀的治療效果[24]。己酮可可堿具體機制尚未證明，在臨床上有使用其與維生素E合并用藥治療MRONJ的成功病例[25]。特立帕肽可促進OBs進行骨重建，也可抑制BPs，降低其對OCs的作用，促進OCs進行骨吸收[26]。作為最終的手段，中止BPs使用也可用于治療。高壓氧現也作為保守治療的一種補充性方案。高壓氧能夠向病灶的血管給予充足氧氣從而加快組織愈合，輔助遭破壞的組織恢復，同時加快骨組織重建，故高壓氧亦被應用于治療MRONJ，但高壓氧多作為與一種補充性的治療方式，一般不作為單一或主要治療手段[27]。

3.2.2 手術治療 對于死骨已經形成并外露，藥物無法控制疾病發(fā)展的嚴重MRONJ病損，臨床上多采用手術治療的方式，即通過手術以徹底切除死骨，清掃感染壞死組織。手術治療的核心是將病變組織徹底切除，并將正常軟組織充分覆蓋病灶[28]。研究人員證實在手術過程中充分的清除病變骨質并同時使用正常軟組織完整覆蓋創(chuàng)面的治療方案可以顯著增加治愈率，但由于MRONJ的患者一般其頜骨破壞的范圍難以通過術前檢查明確，故手術一般難以達到徹底切除的目的，因而治愈率難以保證且復發(fā)率高，所以采用CT等影像學檢查確定受累骨質范圍是手術重要環(huán)節(jié)，也可采用術中定位的方式進行手術范圍探查[29]。治療性手術的流程建議為：（1）完善影像學檢查，確定手術治療的精確范圍；（2）術中注意暴露病灶，盡量徹底切除病變的組織，其標準暫為術區(qū)骨面應出現新鮮的血液；（3）調磨創(chuàng)緣的銳利骨刺，避免造成二次損傷；（4）使用周圍血供充足的軟組織游離并徹底覆蓋創(chuàng)面；（5）圍手術期進行積極的全身抗感染治療，直至出現軟組織的恢復；（6）對于手術后病損周圍頜骨缺乏必要的骨質支持及出現病理性骨折的患者，需根據不同的全身情況填充頜骨缺損；（7）圍手術期不立即進行口腔咬合功能的重建，需定期觀察，等待壞死軟組織徹底恢復后方可進行功能性重建[30]。

4 結語與展望

BPs藥物應用于臨床已經數十年，廣泛應用于治療各種骨腫瘤、骨代謝類疾病，由于其顯著的抑制OCs的功能，隨著BPs藥物在骨質疏松等疾病領域的廣泛應用，其引發(fā)的MRONJ也逐漸成了受到密切關注的疾??；MRONJ是一種相對較新的口腔并發(fā)癥；對于MRONJ的研究至今沒有確切的有效治療方案，對于發(fā)病機制也尚未達成共識，許多研究人員認為MRONJ的發(fā)病可能是由多種調節(jié)機制問題聯(lián)合作用所引起。MRONJ臨床上并非罕見疾病，但一直缺乏有效的治療方案，對提高患者生活質量的研究也沒有理想的進展，缺乏可靠的體內實驗數據，對于其發(fā)病機制的研究仍然處于尚未明了的道路。

與其他任何藥物一樣，有些藥物與MRONJ的發(fā)生有關，但具備其他有益作用。每例患者都有不同的癌癥分期和預后，只有其腫瘤科醫(yī)師才能確定停藥或對口腔進行侵入性操作的風險。癌癥患者通常有其他可能妨礙侵入性手術的合并癥。建議臨床醫(yī)師與腫瘤科團隊合作，決定在這類患者的治療方案研究。

綜上所述，盡管頜骨壞死與BPs藥物之間存在關聯(lián)，但MRONJ的病理生理學和機制尚不完全清楚。另一方面，BPs已被廣泛用于治療多種骨疾病和癌癥。MRONJ的發(fā)生發(fā)展有許多類型的局部、系統(tǒng)性和其他風險因素；針對患者的不同臨床情況，應當提出預防MRONJ的臨床建議；在每個階段也有針對MRONJ的治療策略；專業(yè)的診斷、分期和管理是MRONJ治療成功的關鍵。盡管一些治療措施在臨床上顯示出了一定程度上有效的影響，但這些研究仍不足以證實，需要在更大規(guī)模的研究中進行驗證。此文的研究結果為國家骨改良藥物的安全性管理后期標準制訂提供了借鑒內容。

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（收稿日期：2023-09-18） （本文編輯：白雅茹）