任琳,王倩,陳皓,趙甲彧,馬利祥

(秦皇島市第一醫(yī)院:1心血管內(nèi)科,2老年病科,河北 秦皇島 066099)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)是老年冠心病中最嚴(yán)重的類型,患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后給予雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑,美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)指南已推薦將替格瑞洛作為急診PCI后優(yōu)先選用的抗血小板藥物[1]。我國(guó)現(xiàn)行指南[2]建議,無禁忌證的老年急性STEMI患者PCI后應(yīng)服用替格瑞洛至少1年,但1年后是否繼續(xù)服用替格瑞洛仍存在較大爭(zhēng)議,尤其是對(duì)于存在高缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者,理論上延長(zhǎng)替格瑞洛治療時(shí)間能降低血栓形成概率,但可能會(huì)增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)[2],因此需權(quán)衡延長(zhǎng)替格瑞洛治療的臨床獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過分析老年(年齡≥65歲)急性STEMI患者接受PCI及阿司匹林+替格瑞洛治療1年后抗血小板藥物的使用情況,觀察延長(zhǎng)應(yīng)用替格瑞洛對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的影響,以期為制定個(gè)體化用藥方案提供證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2018年2月至2021年2月在秦皇島市第一醫(yī)院行PCI后接受DAPT(替格瑞洛+阿司匹林)的≥65歲急性STEMI患者105例。在阿司匹林長(zhǎng)期用藥基礎(chǔ)上,根據(jù)患者服用替格瑞洛時(shí)間不同分為對(duì)照組(n=37,使用時(shí)間為PCI治療后1年)與觀察組(n=68,在對(duì)照組基礎(chǔ)上再延長(zhǎng)替格瑞洛治療1年);其中觀察組根據(jù)延長(zhǎng)應(yīng)用替格瑞洛的劑量又分為2個(gè)亞組,即觀察A組(n=40,標(biāo)準(zhǔn)劑量)和觀察B組(n=28,小劑量)。所有患者均簽署知情同意書,且本研究已獲得秦皇島市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批并實(shí)施(倫理編號(hào):2019A035)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合我國(guó)指南[4]中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為STEMI;(2)年齡≥65歲,發(fā)病時(shí)間在12h內(nèi),符合PCI治療指征并行PCI治療;(3)規(guī)律行阿司匹林+替格瑞洛DAPT治療1年;(4)DAPT評(píng)分≥2分;(5)病例資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肝腎等重要器官功能障礙、出血性腦卒中、心源性休克、精神疾病、惡性腫瘤等;(2)PCI術(shù)中死亡;(3)其他可能引起替格瑞洛使用禁忌證的情況;(4)凝血疾病及血小板減少癥;(5)隨訪資料丟失。

1.2 方法

1.2.2 治療方法 患者于PCI治療后規(guī)律行阿司匹林(100mg/d,每日1次)+替格瑞洛(90mg/次,每日2次)DAPT治療1年后,對(duì)照組患者停用替格瑞洛,僅行阿司匹林單藥治療1年;觀察組患者延長(zhǎng)應(yīng)用替格瑞洛,繼續(xù)行DAPT治療1年,其中觀察A組延長(zhǎng)應(yīng)用替格瑞洛的劑量為90mg/次,每日2次,觀察B組延長(zhǎng)應(yīng)用替格瑞洛的劑量為45mg/次,每日2次,各組阿司匹林為100mg/d,每日1次[3]。其他治療藥物依據(jù)指南給予個(gè)體化治療。隨訪1年,由專人記錄所有患者的用藥情況。

1.2.3 DAPT評(píng)分的計(jì)算 使用DAPT風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算APP對(duì)所有STEMI患者進(jìn)行DAPT評(píng)分。DAPT評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]:年齡≥75歲、充血性心力衰竭或左心室射血分?jǐn)?shù)<30%、大隱靜脈移植各計(jì)2分;年齡64～74歲、糖尿病、吸煙、既往心肌梗死或行PCI術(shù)史、植入紫杉醇洗脫支架、支架直徑<3mm、心肌梗死各計(jì)1分。

1.3 觀察指標(biāo)

通過查閱病例,記錄患者的臨床資料、術(shù)后冠狀動(dòng)脈造影及介入情況。術(shù)后心電圖ST段回落情況[分為完全回落(心電圖ST段回落>70%)、部分回落(心電圖ST段回落介于30%～70%)、無回落(心電圖ST段回落≤30%)]、血栓彈力圖中的血小板功能血栓最大振幅(maximum amplitude,MA)、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率。觀察患者PCI術(shù)后2年的主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE;包括心源性死亡、再次心肌梗死、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成、靶血管再次血運(yùn)重建)及出血事件[采用出血學(xué)會(huì)研究聯(lián)合會(huì)(bleeding academic research consortium,BARC)定義[5]的5級(jí)出血事件]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者臨床資料、PCI相關(guān)情況、冠狀動(dòng)脈造影特征比較

3組患者臨床資料、PCI相關(guān)情況以及造影劑體積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但觀察A、B組的PCI術(shù)后心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)3級(jí)血流患者比例顯著高于對(duì)照組(P<0.05),而觀察A組與觀察B組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 3組患者臨床資料、冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)、介入情況比較

2.2 3組患者血栓彈力圖中的MA值、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率比較

PCI治療后2年,觀察A、B組血栓彈力圖中的MA值、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于對(duì)照組(P<0.05);但觀察A組、觀察B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 3組患者PCI治療后2年血栓彈力圖中的MA值、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率比較

2.3 隨訪結(jié)果

隨訪1年,3組總MACCE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中觀察A、B組MACCE發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05),但觀察A組與觀察B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3組患者出血事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 3組患者隨訪1年的MACCE及出血事件比較

2.4 觀察組患者堅(jiān)持替格瑞洛服藥情況

延長(zhǎng)替格瑞洛治療1年內(nèi),有6例患者出現(xiàn)輕微呼吸困難,對(duì)癥處理后即改善,未停用替格瑞洛;因經(jīng)濟(jì)原因(1例)、醫(yī)師更改抗栓方案(1例)而停用替格瑞洛治療,更換為單藥阿司匹林治療;停用替格瑞洛治療的2例均來自于觀察A組。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn),與單藥阿司匹林治療比較,PCI治療后延長(zhǎng)應(yīng)用替格瑞洛用于老年STEMI患者能改善術(shù)后TIMI 3級(jí)血流,明顯降低血栓彈力圖中的MA值、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率以及隨訪1年的MACCE發(fā)生率,且未增加出血的風(fēng)險(xiǎn),是安全有效的。觀察延長(zhǎng)替格瑞洛治療1年內(nèi),出現(xiàn)2例停用替格瑞洛(原因:經(jīng)濟(jì)原因、醫(yī)師更換抗栓方案),與既往報(bào)道相一致[6]。

老年STEMI患者接受PCI治療后可改善預(yù)后,但出血風(fēng)險(xiǎn)高、成功率低。替格瑞洛較氯吡格雷相比,是新一代本身具有活性的P2Y12受體拮抗劑,可明顯降低患者心肌梗死、腦卒中、血管性死亡的發(fā)生,同時(shí)不會(huì)增加主要出血事件發(fā)生,指南推薦可用于STEMI患者的抗小血板治療[7]。但替格瑞洛在我國(guó)臨床應(yīng)用時(shí)間短,尤其在老年急性STEMI患者PCI中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足。本研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)替格瑞洛1年的觀察組TIMI 3級(jí)血流明顯高于僅行單藥阿司匹林治療的對(duì)照組,血栓彈力圖中的MA值、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于對(duì)照組,其原因可能是替格瑞洛抗血小板作用更強(qiáng),通過作用于平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的再攝取,增加血漿中腺苷濃度及腺苷介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈血流,進(jìn)而抑制血小板聚集[8]。鄭麗梅等[9]也證實(shí),替格瑞洛能改善心肌梗死再灌注后冠狀動(dòng)脈的微循環(huán)血流,減少心肌梗死面積。

老年急性STEMI患者在植入支架后應(yīng)行DAPT治療至少1年,在DAPT治療1年后,仍存在每年有2%～4%靶病變失敗的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此,理論上對(duì)該類患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療是有必要的,但老年人因常伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病,器官儲(chǔ)備功能較差,出血風(fēng)險(xiǎn)高,因此需要權(quán)衡延長(zhǎng)替格瑞洛治療的臨床獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)。Moalem等[11]報(bào)道,3～6個(gè)月的DAPT血栓栓塞發(fā)生率顯著低于1～3個(gè)月的DAPT(6.18%和13.76%),12～24個(gè)月的DAPT血栓栓塞發(fā)生率顯著低于6～12個(gè)月的DAPT(0.13%和2.20%)。本研究顯示,在臨床轉(zhuǎn)歸方面,3組隨訪1年的MACCE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但3組患者出血事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示小劑量(45mg/次)替格瑞洛延長(zhǎng)治療較標(biāo)準(zhǔn)劑量(90mg/次)更能降低PCI術(shù)后STEMI患者M(jìn)ACCE發(fā)生率,且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn),小劑量替格瑞洛可能更適合STEMI患者的長(zhǎng)期抗血小板治療[3,12]。替格瑞洛與P2Y12受體是可逆性結(jié)合,起效快,失效也快,可能有利于減少出血風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)減少使用劑量,延長(zhǎng)使用時(shí)間仍可明顯減少M(fèi)ACCE發(fā)生率;此外,停用替格瑞洛治療的3例均來自于觀察A組(標(biāo)準(zhǔn)劑量組),說明小劑量替格瑞洛在安全性方面更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)對(duì)停用替格瑞洛的對(duì)照組進(jìn)行了2例患者的可持續(xù)追蹤,1例于PCI術(shù)后20個(gè)月出現(xiàn)了腦卒中,另1例于PCI術(shù)后22個(gè)月出現(xiàn)了再次心肌梗死,結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)發(fā)生了出血與缺血事件,說明提早停用替格瑞洛可能會(huì)影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后,與劉大一等[13]報(bào)道結(jié)果相似。既往多中心研究PEGASUS-TIMI54已證實(shí)延長(zhǎng)雙抗至12～36個(gè)月替格瑞洛的應(yīng)用劑量應(yīng)為60mg/次,每日2次,而本研究采用45mg/次,每日2次。Li等[14]一項(xiàng)開放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明,低劑量(45mg/次)的替格瑞洛與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛有著相似的抗血小板療效。楊巧妮等[15]研究表明,與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相比,低劑量替格瑞洛(45mg/次)同樣可發(fā)揮較好的抗血小板作用,且降低出血事件風(fēng)險(xiǎn),可更好地平衡缺血與出血。除此之外,針對(duì)年齡≥65歲的老年人肝腎功能較差,且替格瑞洛的強(qiáng)效抗血小板作用,我們更擔(dān)心出血事件、高缺血風(fēng)險(xiǎn);且由于種族、體質(zhì)、藥品費(fèi)用等方面的差異,選用小劑量(45mg/次)替格瑞洛用藥更符合我國(guó)居民的長(zhǎng)期用藥劑量[16]。

綜上,相比單藥阿司匹林治療,替格瑞洛延長(zhǎng)治療可能降低主要不良心腦血管事件發(fā)生率,且小劑量(45mg/次)替格瑞洛并未增加出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),在臨床獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)間達(dá)到了很好的平衡。但本研究樣本量小,仍需長(zhǎng)期隨訪觀察進(jìn)一步證實(shí)。