王云龍，向在永

(南陽市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 南陽 473000)

替格瑞洛是強(qiáng)效可逆性ADP-P2Y12受體拮抗劑，主要被用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療[1]。與傳統(tǒng)的抗血小板藥物氯吡格雷相比，替格瑞洛起效較為迅速，對血小板的抑制作用強(qiáng)，是不耐受氯吡格雷患者的首選藥物[2]。但是，相關(guān)研究顯示，服用替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生率相對較高，替格瑞洛Ⅱ期臨床試驗(yàn)DISPERSE以及DISPERSE-2的結(jié)果顯示替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生率為10%～20%[3-4]。替格瑞洛致呼吸困難識(shí)別困難，易造成誤診誤治[5]。因此，總結(jié)該類不良反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)有助于臨床及時(shí)排查、發(fā)現(xiàn)及救治呼吸困難患者?，F(xiàn)將2016年7月1日至2019年6月30日南陽市第一人民醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的41例替格瑞洛致呼吸困難的住院患者的病歷資料匯總?cè)缦隆?/p>

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2016年7月1日至2019年6月30日南陽市第一人民醫(yī)院收治的471例使用替格瑞洛的住院患者的臨床資料。

1.2 資料來源通過醫(yī)院合理用藥系統(tǒng)(PASS)獲取使用替格瑞洛的患者病歷號(hào)。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，調(diào)取使用替格瑞洛的患者的電子病歷資料，獲取相關(guān)的數(shù)據(jù)資料。

1.3 收集資料替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生率，患者的一般情況，呼吸困難的出現(xiàn)、緩解時(shí)間，針對呼吸困難的治療措施。參照WHO對亞洲人群體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)的分類標(biāo)準(zhǔn)，將使用替格瑞洛后出現(xiàn)呼吸困難的患者分為低BMI組(BMI<18.5 kg·m-2)、正常BMI組(BMI 18.5～24.9 kg·m-2)、高BMI組(BMI>24.9 kg·m-2)，分析替格瑞洛所致呼吸困難與BMI的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel 2010匯總基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生情況在471例患者中，替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生率為8.70%(41/471)。2016年7月1日至2017年6月30日、2017年7月1日至2018年6月30日、2018年7月1日至2019年6月30日替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.322，P=0.851>0.05)。見表1。隨著年齡的增長，替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生率呈上升趨勢。替格瑞洛所致不同年齡段患者呼吸困難的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.066，P=0.900)。見表2。替格瑞洛所致男性患者呼吸困難的發(fā)生率[8.87%(22/248)]與女性患者[8.52%(19/223)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.018，P=0.893)。

表1 替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生情況(n，%)

表2 替格瑞洛致各年齡段患者呼吸困難的發(fā)生情況(n，%)

2.2 替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生時(shí)間多數(shù)患者首次服用替格瑞洛后3 d內(nèi)發(fā)生呼吸困難。90.24%的呼吸困難發(fā)生于首次服用替格瑞洛后7 d內(nèi)，首次用藥7 d后發(fā)生呼吸困難的患者<10.00%。見表3。

表3 替格瑞洛所致呼吸困難發(fā)生時(shí)間分布(n，%)

2.3 替格瑞洛所致呼吸困難的緩解時(shí)間發(fā)生呼吸困難后，70.73%患者經(jīng)過治療在12 h內(nèi)緩解，但部分患者(9.76%)癥狀在48 h內(nèi)無緩解。見表4。

表4 替格瑞洛所致呼吸困難的緩解時(shí)間分布(n，%)

2.4 替格瑞洛所致呼吸困難與患者BMI的關(guān)系3組替格瑞洛所致呼吸困難發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.523，P=0.172)。見表5。

表5 替格瑞洛所致呼吸困難與患者BMI的關(guān)系(n，%)

2.5 治療和轉(zhuǎn)歸對出現(xiàn)呼吸困難的患者，主要通過吸氧、對癥治療(激素、呼吸興奮劑、平喘劑)等進(jìn)行處理。在41例患者中，有2例患者(均伴有重癥肺部基礎(chǔ)疾病)最終因呼吸困難較重?zé)o法使用替格瑞洛，余患者均繼續(xù)使用替格瑞洛治療。

3 討論

由相關(guān)研究結(jié)果[6]和替格瑞洛藥物說明書可知，呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應(yīng)之一，替格瑞洛較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)，該藥對肺功能無影響。替格瑞洛致呼吸困難的藥理學(xué)機(jī)制目前尚未明確。對替格瑞洛所致呼吸困難尚無較好的預(yù)防、檢測、判斷和治療措施。有資料顯示替格瑞洛所致呼吸困難的典型臨床特點(diǎn)有：(1)呼吸困難發(fā)生在用藥以后，既往無類似癥狀發(fā)生；(2)呼吸困難不伴有哮喘、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等；(3)呼吸困難多數(shù)發(fā)生在安靜時(shí)，與活動(dòng)無關(guān)，不影響患者的運(yùn)動(dòng)耐量；(4)心、肺查體和檢查多數(shù)無異常[7]。

本研究統(tǒng)計(jì)顯示替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生率為8.70%，與張怡等[8]研究結(jié)果相似，但低于替格瑞洛上市前臨床試驗(yàn)結(jié)果，可能與臨床用藥過程中的觀察和記錄通常沒有藥物臨床試驗(yàn)精細(xì)有關(guān)。男性和女性患者使用替格瑞洛后呼吸困難發(fā)生率基本相似(8.87%和8.52%)。隨著患者年齡的增長，替格瑞洛所致呼吸困難的發(fā)生率有升高的傾向但不同年齡段呼吸困難發(fā)生率無明顯差異，這可能與本研究樣本量少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。70%以上的患者呼吸困難的發(fā)生時(shí)間在使用替格瑞洛后3 d內(nèi)，提示臨床醫(yī)務(wù)人員在患者初次使用替格瑞洛后的3 d內(nèi)應(yīng)特別注意可能發(fā)生呼吸困難并及時(shí)處理。替格瑞洛導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難后，多數(shù)患者經(jīng)支持治療在12 h內(nèi)緩解，少數(shù)患者超過48 h未緩解。這提示多數(shù)因替格瑞洛所致的呼吸困難可以在短時(shí)間內(nèi)緩解，但部分患者可能因個(gè)體差異需要通過停藥或更加積極的治療后才能緩解。

本研究通過對不同BMI患者使用替格瑞洛后呼吸困難的發(fā)生率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)使用替格瑞洛后發(fā)生呼吸困難與否與患者BMI無明顯關(guān)系?？赡艿脑蛴幸韵聨c(diǎn)：(1)BMI反映的是患者的整體情況；(2)替格瑞洛所致呼吸困難與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)；(3)替格瑞洛生物利用度約為36%，攝食高脂肪食物可使替格瑞洛生物利用度提高[9]，無法獲得患者使用替格瑞洛后的生物利用度情況。可能需要通過監(jiān)測替格瑞洛的血藥濃度才能解釋上述問題。

替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生率相對較高。這種不良反應(yīng)多為一過性，多數(shù)患者接受對癥處理后可緩解且無需停藥。本文統(tǒng)計(jì)中出現(xiàn)的2例因呼吸困難停藥的患者，主要原因是伴有較重的肺部基礎(chǔ)疾病，其呼吸困難與肺部基礎(chǔ)疾病的進(jìn)展存在一定的關(guān)系。由于臨床中存在呼吸困難緩解時(shí)間長、預(yù)后不佳而影響藥物正常使用的情況，故醫(yī)務(wù)人員在使用替格瑞洛時(shí)仍應(yīng)注意監(jiān)測此類情況，確保臨床用藥安全。