孫心怡,姬慧杰,石李,沈乎醒,余江毅,董瑩瑩

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029;2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210023)

中醫(yī)藥治療本病具有一定優(yōu)勢(shì)。糖尿病患者多因飲食不節(jié)損傷脾胃,導(dǎo)致郁熱內(nèi)生損傷陰津,久致腎精虧損、虛火內(nèi)生、目失潤(rùn)養(yǎng),發(fā)為糖尿病干眼。陰虛熱盛證為糖尿病干眼的常見(jiàn)證型[4]。二冬消渴方為江蘇省名中醫(yī)余江毅教授治療糖尿病的經(jīng)驗(yàn)方,可有效改善糖尿病干眼患者的臨床癥狀[5]。本研究旨在通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證二冬消渴方對(duì)陰虛熱盛型T2DM性干眼的臨床療效及其對(duì)患者血清白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的影響以探討其作用機(jī)制,并為T(mén)2DM性干眼的治療提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究所有病例均來(lái)自2019年1月至2022年1月在江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科、眼科就診的陰虛熱盛型T2DM性干眼的門(mén)診及住院患者。采用SPSS 25.0生成的隨機(jī)數(shù)字將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各55例。治療期間,治療組有1例服藥后出現(xiàn)腹瀉并退出研究,治療組與對(duì)照組各有4例失訪,治療組完成研究50例,對(duì)照組完成研究51例。2組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究由江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(批號(hào):2018NL-143-02),所有患者均自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

表1 2組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic information between the two groups of patients

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2019年)[6]:典型糖尿病癥狀(多飲、多食、多尿、體質(zhì)量下降)加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol·L-1,或空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol·L-1,或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除其他類(lèi)型糖尿病即可診斷。

1.2.2 干眼診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)(2013年)》[7]制定干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)。①有眼部干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和淚膜破裂時(shí)間(BUT)≤5 s或Schirmer Ⅰ試驗(yàn)(SⅠT)(5 min)≤5 mm可診斷為干眼;②有眼部干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和5 s

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行》[8]、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中陰虛熱盛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:眼球干澀,白睛微紅,灼熱、磨痛、眼癢,視物模糊;次癥:口咽干燥,失眠心煩,潮熱盜汗,大便干結(jié),小便短黃;舌脈:舌質(zhì)紅少津,苔薄黃,脈細(xì)數(shù)。符合全部主癥及次癥,結(jié)合舌脈,即可辨證為陰虛熱盛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①既往診斷為T(mén)2DM且入組前血糖控制達(dá)標(biāo)(糖化血紅蛋白≤7%);②符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)及陰虛熱盛證辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡≥20歲且≤80歲;④除糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病性白內(nèi)障外,無(wú)其他眼部活動(dòng)性病變,無(wú)全身嚴(yán)重系統(tǒng)疾病;⑤近3月內(nèi)無(wú)眼部用藥史;⑥近6月內(nèi)無(wú)眼前后節(jié)手術(shù)及眼部外傷史;⑦近6月內(nèi)無(wú)角膜接觸鏡佩戴史;⑧自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①近1月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒等其他急性并發(fā)癥或感染;②除T2DM外其他原因引起的血糖升高;③風(fēng)濕免疫疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致的干眼;④處于哺乳期或妊娠期;⑤合并其他結(jié)膜、角膜病變,淚道堵塞等眼表疾病;⑥正使用其他方案進(jìn)行干眼治療;⑦精神疾病患者。

由圖可見(jiàn),隨著乳化劑用量的增加,聚合物的分子量增大.電化學(xué)聚合機(jī)理也進(jìn)一步印證了乳化劑用量越多,形成的膠束數(shù)越多,則雙基終止的概率減小,聚合物的分子量增大.

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組予基本降糖方案聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液外用治療,基本降糖方案為根據(jù)血糖予以口服降糖藥和(或)皮下注射胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和(或)皮下注射胰島素治療;玻璃酸鈉滴眼液(批號(hào):H20171192;生產(chǎn)公司:參天制藥有限公司;規(guī)格:每支5 mL),每次1～2滴,每日3次。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服二冬消渴方,藥物組成:天冬10 g,麥冬10 g,天花粉10 g,夏枯草10 g,石斛10 g,淮山藥15 g,葛根15 g,鬼針草15 g,川黃連3 g,每日1劑,由江蘇省中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎取至400 mL,每次200 mL,早晚服用。

2組療程均為4周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及臨床療效評(píng)價(jià) 于治療前后評(píng)價(jià)并記錄2組患者中醫(yī)主、次癥積分。詢(xún)問(wèn)并記錄患者眼部癥狀,包括:眼球干澀、白睛微紅、灼熱、磨痛、眼癢、視物模糊,根據(jù)癥狀進(jìn)行評(píng)分:無(wú)癥狀0分、輕度癥狀2分、中度癥狀4分、重度癥狀6分,以上6項(xiàng)為主癥評(píng)分。詢(xún)問(wèn)并記錄患者全身癥狀,包括:口咽干燥、失眠、心煩、潮熱盜汗、大便干結(jié)、小便短黃,根據(jù)癥狀進(jìn)行評(píng)分:無(wú)癥狀0分,輕度癥狀1分、中度癥狀2分、重度癥狀3分,以上6項(xiàng)為次癥評(píng)分。具體評(píng)分見(jiàn)表2～3。

表2 陰虛熱盛證主癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Scoring criteria for main symptoms of yin deficiency and heat excess

表3 陰虛熱盛證次癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 3 Scoring criteria for secondary symptoms of yin deficiency and heat excess

中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行》[8],使用尼莫地平法計(jì)算治療前后癥狀量化積分,療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。療效指數(shù)≥90%為治愈;90%>療效指數(shù)≥70%為顯效;70%>療效指數(shù)≥30%為有效;療效指數(shù)<30%為無(wú)效?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.2.2 眼表指標(biāo)檢測(cè) 于治療前后檢查2組患者眼表指標(biāo)變化情況。①BUT:用0.9%生理鹽水濕潤(rùn)熒光素鈉試紙,將著色部位涂于患者雙眼下瞼內(nèi)側(cè),讓患者瞬目后睜眼,裂隙燈顯微鏡用鈷藍(lán)光觀察,記錄淚膜出現(xiàn)第一個(gè)破裂干燥斑的時(shí)間,測(cè)3次,取平均值。②FL:使用熒光素鈉染色后,裂隙燈觀察角膜染色情況,將角膜劃分為4個(gè)象限,根據(jù)象限進(jìn)行記分:無(wú)染色,記0分;0～30個(gè)點(diǎn)狀著色,記1分;>30個(gè)點(diǎn)狀染色但未融合,記2分;片狀染色,記3分。最終將4個(gè)象限記分相加為患者FL評(píng)分,分值越高,代表癥狀越嚴(yán)重。③SⅠT:將淚液濾紙有刻度一端從“0”處反折,將折端放置于下瞼內(nèi)中外1/3交界處,囑患者閉目,5 min后取下濾紙,讀取濾紙上濕潤(rùn)的刻度。

2.2.3 血糖及胰島功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 于治療前后囑患者空腹,晨起靜息狀態(tài)下采肘靜脈血,檢測(cè)FBG、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP),餐后2 h抽取肘靜脈血檢測(cè)餐后2 h血糖(PBG)。標(biāo)本送至江蘇省中醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。采用胰島素分泌功能指數(shù)(HOMA-β)評(píng)估胰島素分泌水平,采用胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)估胰島素抵抗水平。

2.2.4 血清炎癥指標(biāo)檢測(cè) 于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血,3 500 r·min-1離心5 min,取上清。采用ELISA法檢測(cè)患者血清IL-17及IL-1β水平變化情況。使用人IL-17檢測(cè)試劑盒(南京博研生物有限公司,貨號(hào):BY-EH110343)和人IL-1β檢測(cè)試劑盒(南京博研生物有限公司,貨號(hào):BY-EH110351),按照試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行檢測(cè)。

2.2.5 安全性觀察 治療前后檢測(cè)血常規(guī)及肝腎功能變化情況,治療期間觀察并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients before and after treatment

3.2 2組患者中醫(yī)臨床療效比較

結(jié)果見(jiàn)表5。

3.3 2組患者治療前后眼表指標(biāo)比較

結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 2組患者治療前后眼表指標(biāo)比較Table 6 Comparison of ocular surface examination indexes between the two groups of patients before and after treatment

3.4 2組患者治療前后血糖及胰島功能比較

結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 2組患者治療前后血糖及胰島功能比較Table 7 Comparison of blood glucose and pancreatic islet function between the two groups of patients before and after treatment

3.5 2組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

結(jié)果見(jiàn)表8。

表8 2組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較Table 8 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups of patients before and after treatment pg·mL-1)

3.6 安全性評(píng)價(jià)

治療期間,2組患者一般情況良好,治療組1例患者服藥后出現(xiàn)腹瀉,其余均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),2組治療前后血常規(guī)、肝腎功能均未見(jiàn)明顯異常。

4 討論

糖尿病是目前臨床最常見(jiàn)的全身性疾病之一,其患病率逐年增加,極大增加了患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái),糖尿病干眼的發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì),然而由于糖尿病角膜神經(jīng)病變引起角膜敏感性降低,糖尿病干眼患者早期眼部癥狀往往不甚明顯[10],導(dǎo)致干眼癥的診斷和治療被推遲,錯(cuò)失治療最佳時(shí)機(jī)。糖尿病可引起廣泛的微血管病變、神經(jīng)病變和異常代謝產(chǎn)物沉積,導(dǎo)致患者淚膜、結(jié)膜、角膜、淚腺、瞼板腺等相關(guān)眼表組織損傷,導(dǎo)致干眼產(chǎn)生。與非糖尿病性干眼相比,糖尿病性干眼存在角膜潰瘍、感染及傷口難以愈合等風(fēng)險(xiǎn)。目前針對(duì)糖尿病性干眼特異性干預(yù)措施有限,臨床主要使用人工淚液治療本病,雖能夠快速緩解癥狀,但遠(yuǎn)期療效欠佳。其他外用藥物,如皮質(zhì)類(lèi)固醇雖然可以減輕干眼癥狀和炎癥水平,但可能會(huì)引起眼部細(xì)菌和真菌感染、眼壓升高和白內(nèi)障等副作用[11],亟需探索更為有效的治療方法。

糖尿病病位在肺、脾、胃,日久遷延及肝腎。根據(jù)糖尿病及干眼的癥狀,可認(rèn)為本病屬于“消渴”合并“白澀癥”范疇。糖尿病患者多因飲食不節(jié)損傷脾胃,脾失健運(yùn),郁熱傷津,久致腎精虧損,虛火內(nèi)生,火因水竭而愈烈,水因火烈而愈干,導(dǎo)致目失潤(rùn)養(yǎng),沙澀不舒,最終發(fā)為糖尿病性干眼。根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn),余江毅教授自擬二冬消渴方治療陰虛熱盛型糖尿病合并干眼患者。方中天冬清熱潤(rùn)燥,重在清肺火滋肺陰,麥冬益胃生津,兩藥聯(lián)合,共奏清熱滋陰之效,為君藥。天花粉清肺胃火,養(yǎng)肺胃陰,石斛滋陰清熱,生津止渴,同為臣藥,可加強(qiáng)君藥養(yǎng)陰清熱之功,共奏生津止渴之效。淮山藥可健脾補(bǔ)肺益腎,葛根生津,聯(lián)合黃連清熱瀉火,使得火瀉熱消、津液得復(fù),且川黃連與天花粉相合,清熱滋陰,潤(rùn)燥生津,可使熱退而燥除,津生而渴止,夏枯草能夠清肝經(jīng)之火,滋養(yǎng)雙目,鬼針草清熱解毒,散瘀消腫,共為佐藥。諸藥同用,共奏滋陰清熱,生津明目之效。本次研究顯示,治療后,治療組患者中醫(yī)證候積分明顯下降,顯著優(yōu)于對(duì)照組,表明二冬消渴方可以較好改善糖尿病性干眼患者的全身及眼部癥狀,具有良好的臨床療效,提示二冬消渴方對(duì)全身相關(guān)癥狀改善更優(yōu)。SⅠT、FL、BUT是干眼常用且簡(jiǎn)便的診斷方法,SⅠT減少反映淚腺分泌淚液功能下降,FL是反映眼表?yè)p傷及炎癥情況,BUT異常反映淚膜不穩(wěn)定。本次研究顯示,治療后,2組患者SⅠT、FL、BUT均有明顯改善,治療組SⅠT、BUT顯著優(yōu)于對(duì)照組,表明二冬消渴方對(duì)于改善淚腺淚液分泌,維持淚膜穩(wěn)定性、改善眼表功能療效顯著。

炎癥是導(dǎo)致干眼及糖尿病產(chǎn)生的最重要因素之一,高血糖引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),長(zhǎng)期慢性炎癥會(huì)逐漸破壞淚腺和結(jié)膜、角膜上皮,導(dǎo)致眼表細(xì)胞受損,眼表干燥,淚膜不穩(wěn)定,淚液滲透壓升高[12]。多項(xiàng)研究證明IL-17及IL-1β與糖尿病性干眼及角膜病變發(fā)病相關(guān)[13-14]。現(xiàn)代藥理學(xué)顯示麥冬的主要成分麥冬多糖可抑制大鼠IL-1β表達(dá)[15]、麥冬皂苷D可緩解細(xì)胞的炎性反應(yīng),降低IL-17水平[16]。天花粉參與改善糖尿病小鼠血脂譜及胰島素抵抗[17]。山藥可降低患者血糖[18]。葛根中葛根素能降低妊娠期糖尿病大鼠血清和胰腺組織中IL-17水平[19],同時(shí)也可通過(guò)抑制IL-1β改善糖尿病腎病[20]。黃連具有降糖及抗炎的作用,黃連素可下調(diào)IL-17及IL-1β水平[21]。石斛可降低IL-1β表達(dá),同時(shí)具有明顯的降糖效果[22]。鬼針草的主要成分具有抗炎、抗氧化、降糖等多種藥理作用,并可下調(diào)IL-1β[23]。本次研究結(jié)果表明,在外用人工淚液的基礎(chǔ)上加服二冬消渴方,能夠顯著降低患者血清IL-17、IL-1β水平,優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述,二冬消渴方可改善糖尿病性干眼患者SⅠT、BUT、FL及眼部癥狀,有效治療糖尿病性干眼,減輕眼表炎癥,其機(jī)制可能與降低血清炎癥因子IL-17、IL-1β水平有關(guān)。由于FBG是糖尿病患者發(fā)生干眼的危險(xiǎn)因素[24],高血糖會(huì)加重糖尿病性干眼的相關(guān)癥狀,而治療后血糖下降,干眼癥狀也可能隨之好轉(zhuǎn)。為減少干擾因素,本研究選取血糖控制達(dá)標(biāo)(糖化血紅蛋白≤7%)的T2DM性干眼患者。由于試驗(yàn)研究周期較短,為減少干擾因素,選擇入組標(biāo)準(zhǔn)為血糖控制達(dá)標(biāo)的患者,患者基線血糖不高,且本次研究未對(duì)患者的降糖方案進(jìn)行統(tǒng)一,不能排除曾使用胰島素降糖治療及不同降糖藥物對(duì)胰島功能的影響,這可能是影響二冬消渴方在T2DM性干眼中對(duì)患者血糖及胰島功能療效不顯著的原因。未來(lái)還需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本量、多中心研究,延長(zhǎng)研究周期,以進(jìn)一步明確二冬消渴方治療T2DM性干眼的潛在機(jī)制。