李雅文,李紅蓉,陸璇,申曉剛,張潔晗,張潤濤,牛坤旭,張世雄

(1.河北醫(yī)科大學中西醫(yī)結(jié)合學院,河北 石家莊 050017;2.絡病理論創(chuàng)新轉(zhuǎn)化全國重點實驗室,河北 石家莊 050035;3.河北以嶺醫(yī)藥研究院,國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡病),河北 石家莊 050035;4. 河北以嶺醫(yī)院國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡病學重點學科,河北 石家莊 050035;5.南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院,江蘇 南京 210023;6. 河北省中醫(yī)心血管疾病臨床醫(yī)學研究中心,河北 石家莊 050035)

衰老是指機體對環(huán)境的生理和心理適應能力進行性降低、逐漸趨向死亡的現(xiàn)象[1],認知是通過感覺、經(jīng)驗以及思考獲得知識并指導日?；顒拥倪^程,包含學習、記憶、決策、注意和執(zhí)行能力等諸多方面[2]。衰老所致認知障礙起病隱匿、進展緩慢、治療困難,西醫(yī)治療藥物較為單一且存在靶點單一、副作用多、費用昂貴等不足,故積極尋找有效且安全的方法延緩衰老,防治認知障礙已迫在眉睫。本文以氣絡學說精氣神理論為指導,探索衰老所致認知障礙的病機、治法,以期為延緩衰老所致認知障礙提供新思路。

1 氣絡學說精氣神理論概述

氣絡學說從氣的哲學屬性、醫(yī)學內(nèi)涵、功能層次等不同層面展開,研究氣絡病變的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、基本病機變化、臨床證候特征、辨證治療用藥。氣絡學說認為哲學之氣對認識世界、改造世界、認識生命、防治疾病具有根本性影響。氣的概念從哲學引申到中醫(yī)學是中醫(yī)學術史上具有劃時代意義的里程碑。氣論哲學以氣一元論的本原論、形氣轉(zhuǎn)化的恒動論、天人合一的整體論為核心內(nèi)涵和突出特征,主要思想包括“氣一元論”“精氣學說”“元氣學說”,闡釋了宇宙萬物構(gòu)成本原、運行規(guī)律及其相互聯(lián)系。

氣一元論的本原論認為“氣”是構(gòu)成世界萬物的本原,“精”是“氣”的精華部分,強調(diào)了“元氣”是構(gòu)成萬物的原始物質(zhì),即“通天下一氣耳”[3],“精也者,氣之精者也”[4],“萬物之生,皆稟元氣”[5]。同時還探討了“精氣”在人類生命從產(chǎn)生到疾病死亡中的核心地位,指出生命由男女媾和之精孕育產(chǎn)生?！皻庖辉摗钡谋驹撛谡軐W層面探討了生命起源與疾病、死亡。

形氣轉(zhuǎn)化的恒動論認為氣的永恒運動貫穿于宇宙萬物運動的時間和空間過程,其運動形式表現(xiàn)為升、降、聚、散,而且氣分陰陽,列布五行,氣的升降聚散、陰陽之間的交感和五行之間的生克制化產(chǎn)生了形氣轉(zhuǎn)化的氣化過程,這種思想應用于生命科學,解釋了生命的由來、疾病和死亡。

天人合一的整體論則強調(diào)天地統(tǒng)一于自然整體,天地自然的變化產(chǎn)生了人類,也決定了人類的生存與死亡,人處于天地萬物之間,應當遵從自然規(guī)律的變化。

氣論哲學引申應用到醫(yī)學領域用于解釋生命的變化,強調(diào)“先天之精”稟受于父母的生殖之精,是構(gòu)成生命的基礎,元氣是生命活動的根本動力,氣機升降出入和形氣轉(zhuǎn)化的氣化運動是生命運動的本質(zhì)特征,并以陰陽五行揭示人體對立統(tǒng)一、生克制化的運行規(guī)律,以天人相應闡釋人與自然的和諧統(tǒng)一關系,形成了以天人相應、整體觀念、臟腑經(jīng)脈氣血為核心的中醫(yī)理論體系。氣絡學說重點指出氣絡承載著元宗衛(wèi)氣、經(jīng)絡之氣及臟腑之氣,是人體中氣的運行通路和氣之功能的實現(xiàn)形式,是氣機氣化運動的處所,氣在絡中發(fā)揮絡屬調(diào)節(jié)、溫煦充養(yǎng)、防御衛(wèi)護、信息傳導、自穩(wěn)調(diào)控等生理功能,將五臟六腑、四肢百骸、五官九竅絡屬連接成有機的生命運動復雜巨系統(tǒng);氣機升降出入維持人體內(nèi)環(huán)境和人體與外環(huán)境之間的和諧平衡,形氣轉(zhuǎn)化的氣化運動則是氣、血、津、液、精、神相互轉(zhuǎn)化的物質(zhì)交換與能量代謝的生命運動過程,氣機氣化正常才能維持清陽出上竅,濁陰出下竅,升降相因的自穩(wěn)平衡和物質(zhì)交換、能量代謝、信息傳導作用,從而維持正常生命活動[6-7];并以“承、制、調(diào)、平”概括了人體作為復雜巨系統(tǒng)在生理、病理、治療、轉(zhuǎn)歸不同階段的內(nèi)在規(guī)律。

在氣絡學說體系下構(gòu)建的“精氣神理論”系統(tǒng)揭示了生命本質(zhì)與抗衰老理論核心,提出了衰老發(fā)生的核心病機和治法。氣絡學說精氣神理論指出精是生命起源、氣是生命動力、神是生命體現(xiàn),精盈、氣盛、神全、形健是維持生命健康長壽的必要條件,氣機氣化運動正常是維持精盈、氣盛、神全、形健的重要機制,而氣絡結(jié)構(gòu)功能正常則是氣機氣化運動得以正常進行的重要基礎;腎精盛衰貫穿人體生長壯老已的全過程,是氣機氣化運動的物質(zhì)基礎;元氣歷三焦而通行五臟六腑,為氣機氣化運動的根本動力。升降出入,無器不有,氣絡是氣機氣化運動的處所,只有氣絡結(jié)構(gòu)功能正常,內(nèi)外調(diào)暢,升降無礙,才能使精化氣,氣化神,精生血,血養(yǎng)神,神為形用,形為神體的氣化運動得以正常進行,即所謂“精盈則氣盛,氣盛則神全,神全則身健”[8]23,從而實現(xiàn)身體輕強,老者復壯,壯者益治的健康長壽狀態(tài)?；谝陨蠚饨j理論提出衰老的核心病機:腎精虛衰是衰老根本,元氣虧虛是衰老關鍵,形神耗損是衰老表現(xiàn)。生命的壽夭取決于精氣神的盛衰,且精元虧虛累及五臟是腎精元氣虛衰導致系統(tǒng)衰老及相關疾病發(fā)生的共性病機,并以此確立了補腎填精、溫扶元氣、充養(yǎng)形神的治法[9-10]。如前所述,腎精元氣充足及氣絡和氣機氣化運動正常是維持健康長壽的基礎,若腎精虛衰則生化乏源,若元氣虧虛則生化無力,若氣絡絡屬調(diào)節(jié)、溫煦充養(yǎng)、防御衛(wèi)護、信息傳導、自穩(wěn)調(diào)控功能失常,則五臟皆虛、神氣皆去、形骸獨居而終。

2 衰老所致認知障礙的病機特點

2.1 腎精虛衰、腦髓失充是衰老所致認知障礙的根本

腎生精化髓,腦為髓之海,腎精虛衰導致腦髓失充而引發(fā)認知障礙。腎為先天之本,腎精不僅為人體生命活動提供基礎保障,且是腦髓形成的物質(zhì)基礎,正所謂“人始生,先成精,精成而腦髓生”[11]118。腦為髓之海,主神明,腎精充盛則腦髓充足,支持認知功能的正常發(fā)揮。有學者提出“腎充于腦”[12],揭示腎中精微物質(zhì)腎精是腦發(fā)育、形成、運行以發(fā)揮功能的物質(zhì)基礎,對腦具有充養(yǎng)、滋潤的作用?！夺t(yī)林改錯·腦髓說》曰:“精汁之清者,化而為髓,由脊骨上行入腦,名曰腦髓,盛腦髓者,名曰髓?！盵13]36。腎藏精,精生髓,腎精的盛衰是影響人體壽夭的核心因素,腎精虛衰是衰老根本。若腎精充盛,則腦髓充盈,腦神得養(yǎng),神機得運,《醫(yī)學正傳》言:“腎氣盛則壽延,腎氣衰則壽夭”[14]54;若腎精虛衰,則腦髓生成不足,腦神失養(yǎng),神機失用,為認知障礙的基本病機。如《素問·逆調(diào)論篇》云:“腎不生,則髓不能滿”[11]36,《醫(yī)碥》言:“在下為腎,在上為腦,虛則皆虛”[15],均強調(diào)腎精不足亦會導致腦髓虛乏,使清竅失養(yǎng),毒損腦髓,表現(xiàn)為智力下降、健忘等認知障礙之癥。王清任在《醫(yī)林改錯》中提出“年高無記性者,腦髓漸空”[13]58,即衰老使精血不足,髓少不能養(yǎng)腦,腦失滋養(yǎng)枯萎,萎則腦神機不用,則見記憶下降、反應遲鈍、神智異常等腦虧髓損癥狀。故腎精虛衰、腦髓失充為認知障礙發(fā)生的根本。

2.2 元氣虧虛、腦絡失通是衰老所致認知障礙的關鍵

元氣又稱原氣、真氣、真元之氣,為諸氣之本,歷三焦而循行于五臟六腑,激發(fā)臟腑、經(jīng)絡等組織器官生理功能,是維持各臟腑組織功能活動的根本動力,貫穿于生長壯老已的全過程。元氣與臟腑之氣相連屬,清代醫(yī)家徐大椿指出:“五臟有五臟之真精,此元氣之分體者”(《醫(yī)學源流論》)[16],機體的五官九竅、四肢百骸、筋骨皮毛,無不賴元氣以充養(yǎng)、溫運、開合,以生神明、出伎巧 ,說明元氣是生命盛衰、經(jīng)脈通暢、氣血流通的根源。精生髓,髓聚為腦,精化氣,氣化神,元精、元氣化生元神,元神內(nèi)守于腦,王冰注《素問·刺禁論》言:“腦為髓之海,真氣之所聚”[11]52,表明元氣與腦神功能密切相關。“內(nèi)腎之命門,為生髓養(yǎng)腦之元氣也,其精中之精氣,上養(yǎng)腦神,精中之柔液,統(tǒng)養(yǎng)百骸;其液出腦,由項貫督入脊,旁絡全體”[17],“精中之柔液”“其液出腦”所言之“液”即為腦脊液,更進一步指出元氣與腦神的密切關系。氣絡學說指出氣絡是氣的功能實現(xiàn)形式,元氣在腦發(fā)揮絡屬調(diào)節(jié)、溫煦充養(yǎng)、防御衛(wèi)護、信息傳導、自穩(wěn)調(diào)控等生理功能,主要依靠腦之氣絡來實現(xiàn)[6],而絡以通為用,所以腦之氣絡通暢無滯是腦神功能得以正常發(fā)揮的基礎,腦神是氣絡功能的外在表現(xiàn)。腦之氣絡主要與腦神經(jīng)、脊髓神經(jīng)及內(nèi)分泌免疫功能有關,在認知功能的調(diào)控中發(fā)揮重要作用[18]。匯聚于腦的真元之氣通過督脈布散于周身,主持精神意識、思維活動、靈機記憶、控制行為、支配感覺、統(tǒng)帥全身等神經(jīng)功能,與現(xiàn)代醫(yī)學腦神經(jīng)通過脊髓及其周圍神經(jīng)發(fā)揮調(diào)節(jié)控制作用的認識不謀而合。而且督絡的循行與腦和脊髓在解剖學上也具有一致性,“督脈者,起于下級之俞,上至風府,入屬于腦,上巔循額”[19]。氣為血之帥,血為氣之母,氣絡與血絡的辯證關系本質(zhì)上是氣與血的關系,腦之氣絡功能得以正常發(fā)揮亦需要腦之血絡的滲灌濡養(yǎng)。元氣與腦之血絡的功能也密切相關,元氣為宗氣、營氣、衛(wèi)氣之根,營行脈中,衛(wèi)行脈外,“營氣者,泌其津液,注之于脈,化以為血,以榮四末,內(nèi)注五臟六腑”[11]52,腦之血絡功能正常也有賴于元氣充盛。綜上可見,元氣充盛則腦絡通暢,腦神功能才能得以正常發(fā)揮,具體表現(xiàn)為神思敏捷、精神飽滿、記憶力強、語言清晰等。若元氣虧虛則腦絡失通,腦神失常,出現(xiàn)精神萎靡、癡呆健忘、語言錯亂、情緒改變等認知障礙的表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn),腦衰老伴隨著神經(jīng)血管單元的功能失調(diào),而神經(jīng)血管單元損傷與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和進展密切相關[20]。因此,重視元氣虧虛對腦絡的影響及其在衰老中的作用,對于防治衰老所致認知障礙具有重要價值。

2.3 腦神失養(yǎng),神機失用是衰老所致認知障礙的表現(xiàn)

腦主神明表明認知是腦神功能的體現(xiàn),腦神失養(yǎng),神機失用導致認知障礙[21]。神是人的精神、意識、思維等心理活動和運動、感知、臟腑運行等生理活動的集中體現(xiàn),是生命活動的外在表現(xiàn)[22];機指不停運轉(zhuǎn)之氣機。腦神通過腦髓督絡以及氣之升降出入運動營養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸,發(fā)揮主宰調(diào)控人體臟腑組織功能活動及氣血運行的作用?！侗静菥V目》云:“腦為元神之府”[23],提示了“腦主神明”以及腦作為元神之府的重要地位,腦神充盛則精神飽滿,意識清楚,若年老體虛、腦神失養(yǎng)、神機失用,則精神意識思維等異常,出現(xiàn)健忘、幻覺、癡呆等認知障礙,若髓海不足導致腦神失養(yǎng)使神機失用,可引發(fā)認知、視覺、聽覺、肢體功能障礙等癥狀,若脾胃運化失常,水谷之精微不能上榮于腦,亦會導致腦神失養(yǎng)、神機失用,甚至引發(fā)癡呆、健忘等認知障礙性疾病,《素問·移精變氣論》言:“得神者昌,失神者亡”[11]14。此外,《類經(jīng)》言:“形者神之體,神者形之用”[8]33,形是神的物質(zhì)基礎,神能御形,《靈樞·本臟》云:“厚薄美惡,皆有形……視其外應,以知其內(nèi)臟,則知所病矣”[11]148,指出通過觀察外在形的變化可以推知精氣神的盛衰及內(nèi)在臟腑功能的異常變化,形與神俱為“盡終其天年,度百歲乃去”[11]2的健康長壽的表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究亦發(fā)現(xiàn)[24],阿爾茨海默癥患者的步態(tài)障礙及行走時多任務能力受損,均與認知功能下降有關,步態(tài)的異常可作為預測輕度認知障礙或阿爾茨海默癥的指標,亦充分體現(xiàn)了腦神支配人的認知和形體。

綜上所述,在衰老所致認知障礙中,腎精虛衰、腦髓失充是根本,元氣虧虛、腦絡失通是關鍵,腦神失養(yǎng)、神機失用是表現(xiàn)。腎精生髓化氣,腦為髓之海,腦髓是腦神發(fā)揮功能的物質(zhì)基礎,腎精虛衰使腦髓失充,腦神失養(yǎng),神機失用而出現(xiàn)認知功能障礙;元氣是生命的動力,元氣隨腦絡氣機之升降將信息上傳至氣機升降之巔的腦髓以榮養(yǎng)腦神,從而形成以腦(髓)神為最高中樞、以腦之氣絡為網(wǎng)絡通路的神機調(diào)控系統(tǒng),腎精虛衰導致元氣虧虛使得腦之氣絡失通而發(fā)為認知障礙;腦主神明決定了腦作為元神之府主人體的精神意識及感知,精神意識活動是腦神功能的外在表現(xiàn),腦神耗損則精神意識活動異常,主要表現(xiàn)為認知障礙、健忘、癡呆等。

3 衰老所致認知障礙治法

3.1 補腎填精充腦髓

“腎為髓之下源”[25],腎精充足則腦髓充盛,以充養(yǎng)腦神促進腦主神志功能發(fā)揮,使人神思敏捷,如《內(nèi)經(jīng)精義》云:“事物所以不忘,賴此記性,記在何處,則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓,而藏于腦”[26],表明腎精腦髓充盈,使事物所以不忘、記性如常。又如《云復七鑒·元氣論》云:“腦實則神全,神全則氣全,氣全則形全”[27],腦髓充則元神存,生命立,而腦髓之充在于腎精之營養(yǎng),故治以補腎填精充腦髓,使精神意識飽滿,《醫(yī)述》引《醫(yī)參》言:“精不足者,補之以味,皆上行至腦,以為生化之源”[28],腎精虛乏時,補以后天水谷精微以充養(yǎng)腎精,使腦髓化生有源,腦竅得養(yǎng),故而神機得用,表現(xiàn)為神識正常,思維清晰,記憶力正常,精力充沛,故治以補腎填精充腦髓,以防治衰老所致認知障礙。研究表明[29],肉蓯蓉可以通過提高腦內(nèi)神經(jīng)生長因子水平,促進海馬神經(jīng)細胞分化和突觸形成等機制發(fā)揮保護神經(jīng),改善學習記憶能力的作用。

3.2 溫扶元氣通腦絡

元氣充養(yǎng)腦神是腦神功能發(fā)揮的物質(zhì)基礎,元氣尚可促進腎精的化生,腎精充足使腦髓充盛,以濡養(yǎng)腦神促進認知功能的發(fā)揮,故元氣在神志功能發(fā)揮中起著關鍵的作用,如《脾胃論·省言箋》云:“氣乃神之祖,精乃氣之子,氣者精神之根蒂也”[30],《醫(yī)學正傳》曰:“積氣以成精,積精以全神”[14]76,腦之氣絡是氣機運行的通路,元氣充盛有利于氣絡之通暢,腦部神經(jīng)與腦之氣絡在形態(tài)上具有相似性、功能上具有相通性,均遍布腦組織而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控之作用,氣絡作為氣機運行的通路,以通暢為要,正如張介賓《類經(jīng)·經(jīng)絡類》曰:“表里之氣,由絡以通,故以通營衛(wèi)者”[8]35。氣絡為氣的功能實現(xiàn)形式,元氣通過腦之氣絡發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用,使精神飽滿,甚于延年益壽。故應治以溫扶元氣通腦絡,促進腦之氣絡暢通,促使腦神功能正常發(fā)揮。研究表明,人參可以通過維持和增強衰老神經(jīng)干細胞生物學特性,促進海馬區(qū)神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元;減輕神經(jīng)細胞核的形態(tài)改變,抑制神經(jīng)細胞凋亡;上調(diào)海馬區(qū)突觸可塑性相關蛋白的表達,增強海馬齒狀回基礎突觸傳遞;增加纖維密度以及基底前腦膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性神經(jīng)元的數(shù)量;減少腦組織衰老細胞數(shù)量等多重機制有效改善神經(jīng)系統(tǒng)衰老,改善腦衰老動物的認知功能,提高其空間學習記憶能力[31]。

3.3 充養(yǎng)腦神運神機

神不僅是機體精神意識活動的表現(xiàn),且能統(tǒng)精、馭氣、御形,對精與氣起到調(diào)控作用,腦神作為“元神之府”乃為一身之主,主宰人體各項機能,如《養(yǎng)生論》言:“精神之于形骸,猶國之有君也”[32],《靈樞·天年》所云:“得神者生,失神者死”[11]154,均揭示了腦神的重要作用。神機即人體運轉(zhuǎn)不息的生命活動,腦不僅主宰精神活動及感知,且腦神作為神機之源,具有維持生命活動正常運轉(zhuǎn)的重要作用,腦神充盛、氣之升降出入正常,則神機得用;若腦神失養(yǎng),導致氣機運行不暢,則神機失運。如《素問·六微旨大論》言:“出入廢則神機化滅,升降息則氣立孤?！盵11]68,《類經(jīng)圖翼》云:“神之與機互相倚伏,故神有所主,機有所從;神有所決,機有所斷,神為機之主,機為神之使”[33]。故腦神失養(yǎng),神機失用應充養(yǎng)腦神以運神機。實驗研究證實[34],遠志可以提高突觸可塑性,改善D-半乳糖導致的海馬突觸傳遞效能下降,提高衰老模型動物的學習記憶能力,且該作用與遠志濃度呈正相關。

綜上所述,腎生精化髓充腦,精化氣,氣化神,對于衰老所致認知障礙腎精虛衰、腦髓失充、元氣虧虛、腦絡失通、腦神失養(yǎng)、神機失用等病機變化,應治以補腎填精充腦髓、溫扶元氣通腦絡、充養(yǎng)腦神運神機。正如《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》所云:“蓋髓者,腎精所生,精足則髓足……精以生神,精足神強,自多伎巧,髓不足者力不強,精不足者智不多”[35],腎精充足、元氣充盛、腦神充盈則神機得運、神思敏捷、神志聰慧 。

基于氣絡學說精氣神理論研制的八子補腎膠囊,由菟絲子、枸杞子、覆盆子、五味子、蛇床子、金櫻子、韭菜子、川楝子八種種子藥滋填腎精,藥專力宏,生地黃滋腎陰,鹿茸、海馬、淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉等藥溫腎陽,再配伍人參大補元氣,諸藥合用具有補腎填精、溫扶元氣、充養(yǎng)形神的作用[10]。研究證實八子補腎膠囊對D-gal+亞硝酸鈉衰老模型小鼠、D-gal衰老模型小鼠和雙側(cè)卵巢切除衰老模型小鼠均具有延緩神經(jīng)系統(tǒng)衰老,改善認知功能的作用[10],可以通過維持線粒體穩(wěn)態(tài),提高端粒逆轉(zhuǎn)錄酶水平,抑制端粒損耗等機制減輕D-gal+亞硝酸鈉衰老模型小鼠的神經(jīng)損傷,改善其學習記憶功能,縮短水迷宮實驗和跳臺實驗的潛伏期、降低犯錯次數(shù)[36];可以提高D-gal衰老模型小鼠腦指數(shù),減少腦組織衰老細胞數(shù)量,調(diào)節(jié)衰老相關分泌因子水平,抑制小膠質(zhì)細胞活化,改善其學習記憶能力和運動協(xié)調(diào)能力[37];也可以通過維持線粒體穩(wěn)態(tài),減少海馬和皮層衰老細胞數(shù)量,改善雙側(cè)卵巢切除小鼠的空間學習記憶能力和新物體識別記憶能力、提高筑巢能力[10]。此外,網(wǎng)絡藥理學研究表明八子補腎膠囊具有治療阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的潛力,在預測的功能靶標中有113個屬于AD相關通路,并構(gòu)建了包含113個功能靶標和1 051條邊的用于治療AD的PPI網(wǎng)絡;體外研究也顯示八子補腎可能通過調(diào)節(jié)ERK1/2/NF-κB信號通路和GSK-3β/β-catenin信號通路發(fā)揮治療AD的作用[38]。表明補腎填精充腦髓、溫扶元氣通腦絡、充養(yǎng)腦神運神機治法對于衰老所致認知功能障礙具有指導價值。

4 總結(jié)

氣絡學說主要研究氣絡病變發(fā)生發(fā)展規(guī)律、基本病理變化、臨床證候特征及辨證治療用藥[6],廣義的氣絡病變涵蓋了早衰及衰老相關疾病。本文以氣絡學說精氣神理論為指導,提出衰老所致認知障礙的病機和治法。以此理論為基礎,研制出具有補腎填精、溫扶元氣、充養(yǎng)形神作用的八子補腎膠囊,可延緩神經(jīng)系統(tǒng)衰老,改善衰老模型動物認知功能。初步表明上述認識對衰老所致認知障礙具有一定應用指導價值。