何愛鳳 謝春紅 李天壽 韋 敏 龍興江 覃嬌鳳 劉 欣 謝祖林 黃錦雄

廣西柳州市人民醫(yī)院 1 血液內(nèi)科 2 兒科 3 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科 545006

在兒童急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML) 中,MLL基因重排發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道不一,總體而言,MLL基因重排發(fā)生率15%～20%;在MLL基因重排陽性AML中,MLL-AF10占16%～19%。AML伴MLL基因重排在兒童、嬰兒中更常見[1]。該類型疾病發(fā)病率低,且MLL基因重排的伙伴基因眾多。為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)兒童MLL-AF10融合基因陽性AML的臨床特征,探討單倍體造血干細(xì)胞移植的療效及安全性,筆者回顧性分析采用“北京方案”治療1例兒童MLL-AF10融合基因陽性伴復(fù)雜核型AML的臨床診療情況,現(xiàn)予以報(bào)道并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患兒男,11歲8個(gè)月,因“反復(fù)腹痛1個(gè)月余”于2021年2月16日入院。血常規(guī):白細(xì)胞2.66×109/L,血紅蛋白78g/L,血小板207×109/L,外周血涂片:幼稚細(xì)胞占4%。骨髓形態(tài)學(xué)考慮AML-M5a骨髓象(原始、幼稚單核細(xì)胞占93.5%)。白血病細(xì)胞免疫分型:原始向單核延伸的分布區(qū)域可見異常細(xì)胞群體,約占有核細(xì)胞的86%,主要表達(dá)HLA-DR、CD4、CD15、CD33、CD38、CD56、CD64、CD123。CRLF2基因定量檢測:CRLF2低表達(dá)82.53%。WT基因定量檢測:WT1/ABL 10.029 7%。白血病融合基因篩查定性檢測:MLL/AF10融合基因陽性。FISH檢測:MLL分離探針陽性率71%。染色體:46XY,add(6)(p23),add(10)(p11.2),del(11)add(11)(p15)del(11)(q14),del(20)(q11)(20)。診斷:急性髓系白血病M5a型伴MLL/AF10融合基因陽性;復(fù)雜核型;預(yù)后不良。予1個(gè)療程SCCCG-AML-2020方案(NAE-AE)誘導(dǎo)化療(NAE-AE)化療(IDA 10mg/m2,d1～3,Ara-C 75mg/m2,q12h,d1～6、d11～13,VP 16 100mg/m2,d4～6、d12～14),達(dá)到完全緩解。此后,按SCCG-AML-2020高危方案進(jìn)行2個(gè)療程鞏固治療(地西他濱20mg/m2,d1～5、阿糖胞苷2～2.5g/m2,q12h,d1～3、鹽酸伊達(dá)比星10mg/m2,d4～5。地西他濱20mg/m2,d1～5、阿糖胞苷2～2.5g/m2,q12h,d1～3、鹽酸伊達(dá)比星10mg/m2,d4～5),鞘內(nèi)注射6次[按SCCCG-AML-2020方案(NAE-AE)治療,詳見文獻(xiàn)]。2021年6月27日,骨髓形態(tài)學(xué)完全緩解,MLL重排、MLL/AF10融合基因陰性,微小殘留病灶陰性,染色體正常核型。

2 移植方案

2.1 預(yù)處理方案 北京方案:Ara-C 4g/(m2·d),-10d,-9d;BU 0.8mg/(kg·6h),-8d,-7d,-6d;CTX 1.8g/(m2·d),-5d,-4d;Me-CCNU 250mg/m2, -3d;ATG 2.5mg/(kg·d),-5d,-4d,-3d,-2d[2]。

2.2 供者情況 患兒父親,年齡49歲;HLA-A、B、C、DRB1、DQB1、DPB 112個(gè)位點(diǎn)的高分辨配型6位點(diǎn)相合,ABO血型主要不合(B+供O+)。

2.3 回輸細(xì)胞數(shù) 回輸骨髓細(xì)胞數(shù):單個(gè)核細(xì)胞數(shù)4.26×108/kg,CD34+細(xì)胞數(shù)3.78×106/kg?；剌斖庵苎?xì)胞數(shù),單個(gè)核細(xì)胞數(shù)9.25×108/kg,CD34+細(xì)胞數(shù)3.58×106/kg?？偦剌敿?xì)胞數(shù):存活單個(gè)核細(xì)胞數(shù)13.51×108/kg,存活CD34+細(xì)胞數(shù)7.36×106/kg。

2.4 預(yù)防GHVD方案 環(huán)孢素A注射液3mg/(kg·d),-9d開始用藥,持續(xù)靜滴;嗎替麥考酚酯0.5g,bid,d9開始使用直至+30d,+31d開始減量,+60d停藥;甲氨蝶呤針劑15mg/(m2·d),+1d,10mg/(m2·d),+3d、+6d、+11d[2]。

3 結(jié)果

截至2023年1月31日,為移植后546d。+11d中性粒細(xì)胞重建,移植+12d,血小板重建。2021年10月4日(+63d),出現(xiàn)顏面痤瘡樣皮疹,伴軀干皮膚瘙癢,將他克莫司谷濃度調(diào)整至5～10μg/ml,他克莫司軟膏外涂皮疹部位,癥狀緩解;+30d、+60d、+90d、+120d、+180d、+210d、+240d,骨髓形態(tài)學(xué)完全緩解,MRD陰性,MLL/AF10融合基因定性陰性。患兒已處于正常生活、學(xué)習(xí)狀態(tài)。

4 討論

混合系白血病(Mixed lineage leukemia,MLL)基因,也稱為賴氨酸特異性甲基轉(zhuǎn)移酶2A(Lysine-specific methyltransferase 2A,KMT2A)基因位于11號(hào)染色體長臂2區(qū)3帶(11q23),MLL基因重排在該基因斷裂點(diǎn)序列被伙伴基因所替代,形成融合基因,其轉(zhuǎn)錄的融合蛋白引起轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常、誘導(dǎo)MLL下游目的基因如HOXA11、HOXA9、MEIS1等多個(gè)基因異常表達(dá),或通過JAK/STAT信號(hào)通路影響造血細(xì)胞分化進(jìn)程,導(dǎo)致發(fā)生白血病[3]。MLL基因重排[AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A]因其獨(dú)特的生物學(xué)特性在2016年WHO髓系腫瘤修訂分類中,將AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A作為獨(dú)立亞型列出(有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的AML);2021年,ICC建議:骨髓原始細(xì)胞≥10%,伴t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3;或伴KMT2A其他類型重排[t(4;11)(q21.3;q23.3)/AFF1,t(6;11)(q27;q23.3)/AFDN,t(10;11)(p12.3;q23.3)/MLLT10,t(10;11)(q21.3;q23.3)/TET1,t(11;19)(q23.3;p13.1)/ELL,t(11;19)(q23.3;p13.3)/MLLT1],可診斷AML[4],降低了AML診斷標(biāo)準(zhǔn),有利于開展臨床試驗(yàn),為臨床診療工作提供了新理念。

MLL基因重排陽性AML是一類異質(zhì)性疾病,迄今,11q23/MLL基因重排所涉及的伙伴基因已達(dá)94種,已發(fā)生135種MLL基因重排,不同伙伴基因構(gòu)成的各亞型之間的生物學(xué)特性、臨床表現(xiàn)存在較大異質(zhì)性,其伙伴基因是影響患者預(yù)后的主要因素;文獻(xiàn)報(bào)告:t(4;11)(q21;q23.3)/KMT2A-MLLT2,t(6;11)(q27;q23)/KMT2A-MLLT4, t(10;11)(p12;q23)/KMT2A-AF10、t(10;11)(p11.2;q23)/KMT2A-ABI1,常規(guī)化療后有較高的緩解率,較易復(fù)發(fā),預(yù)后不良;異基因造血干細(xì)胞移植治療可改善患者預(yù)后[5]。

MLL-AF10融合基因陽性作為MLL重排基因陽性AML中一個(gè)亞型,其臨床表現(xiàn)無特異性,男性多見,可表現(xiàn)為發(fā)熱、器官浸潤、出血等癥狀體征。王立娜等[6]報(bào)告:6例成人MLL-AF10融合基因陽性AML男性4例,初診時(shí),4例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于10×109/L,FAB分型5例為M5,原始細(xì)胞免疫表型表達(dá)CD33和HLA-DR,白血病細(xì)胞免疫分型可見髓系細(xì)胞、單核細(xì)胞系統(tǒng)及干細(xì)胞系列抗原表達(dá),本例患者臨床特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)告一致。由于HLA匹配的造血干細(xì)胞供者來源缺乏,影響了異基因造血干細(xì)胞移植技術(shù)臨床應(yīng)用。鄭鳳美等[7]比較了高危AML患兒接受單倍體相合移植、同胞全相合移植的生存情況:3年總生存率:同胞全相合移植組為73.0%,單倍體相合移植組為74.6%(P=0.689);非復(fù)發(fā)死亡率分別為10.0%和10.6%(P=0.113),對(duì)于高危AML患兒,單倍體相合移植組治療可獲得與同胞全相合移植治療相似的DFS和OS,同時(shí)發(fā)現(xiàn),對(duì)于預(yù)后不良AML,單倍體移植具有很好的移植物抗白血病(Graft versus leukemia,GVL)效應(yīng)。因此,根據(jù)預(yù)后危險(xiǎn)因素來選擇供體來源有助于改善兒童KMT2A重排AML的治療結(jié)果。本例患兒采用“北京方案”進(jìn)行兒童高危型AML單倍體造血干細(xì)胞移植,患兒獲得快速造血重建,移植后1個(gè)月,經(jīng)STR-PCR檢測證實(shí)獲得造血干細(xì)胞成功植入,未出現(xiàn)植入延遲或植入不良現(xiàn)象,未出現(xiàn)重度GVHD。移植之后1年6個(gè)月,療效評(píng)估CR,患兒生存質(zhì)量高。移植前疾病狀態(tài)與移植療效密切相關(guān),也是預(yù)測預(yù)后最重要的預(yù)測指標(biāo)。本例患兒確診之后,經(jīng)誘導(dǎo)化療,獲得CR,MRD陰性之后,采用北京方案進(jìn)行單倍體移植,獲得長期持續(xù)緩解,不良反應(yīng)小。因此,MLL-AF10融合基因陽性AML在獲得CR時(shí),宜盡快進(jìn)行異基因HSCT,對(duì)改善此類患者預(yù)后具有重要意義。

綜上所述,兒童MLL-AF10AML是MLL基因重排AML中的一個(gè)亞型,化療可獲得完全緩解,在CR1期,采用“北京方案”進(jìn)行單倍體造血干細(xì)胞移植可以獲得長期持續(xù)緩解,不良反應(yīng)小。在缺乏HLA全相合或無關(guān)供者時(shí),采用“北京方案”進(jìn)行單倍體造血干細(xì)胞移植是治療兒童預(yù)后不良AML的一種安全、有效的方法,但結(jié)果尚需大樣本、多中心、前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。