李靜嫻 何 靖 佀亞蘭 李 巖

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院) 腫瘤學(xué) 山東省風(fēng)濕免疫病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室山東省肺癌研究所,山東省濟(jì)南市 250000; 2 鄆城誠信醫(yī)院腫瘤科

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)的數(shù)據(jù),到2020年,全球約有190萬個(gè)結(jié)直腸癌新病例和94萬個(gè)結(jié)直腸癌死亡病例[1]。在如此龐大的病例數(shù)據(jù)的支持下,研究者發(fā)現(xiàn),結(jié)腸癌中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并不全預(yù)示較差的預(yù)后,有時(shí)甚至可以限制原發(fā)性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,為患者帶來更好的預(yù)后和治療效果。關(guān)于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在結(jié)腸癌中發(fā)揮的作用目前尚無詳細(xì)且統(tǒng)一的確切研究,甚至很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果都是相互矛盾。

筆者在閱讀了大量臨床資料后發(fā)現(xiàn),以上這些研究所體現(xiàn)出的不同預(yù)后價(jià)值,主要是因?yàn)槟[瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞其本身的異質(zhì)性——兩種不同的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞亞型,即經(jīng)典激活的M1亞型和交替激活M2亞型。腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞并不是單一亞型的聚集,往往都是M1和M2亞型巨噬細(xì)胞的混合物。目前人們普遍認(rèn)為M1亞型的促炎和抗腫瘤效應(yīng)功能(M1偏斜)更加有利于患者的預(yù)后;而M2亞型的免疫抑制和促愈合特性(M2偏斜)則會(huì)對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后產(chǎn)生不利作用[2]。在腫瘤發(fā)展的不同階段,兩種亞型之間是可以通過一些免疫反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)換來逆轉(zhuǎn)免疫和炎癥反應(yīng)[3]。

因此明確腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞兩種亞型在結(jié)腸癌中的具體作用,可為后續(xù)腫瘤學(xué)的研究發(fā)展提供更有力的參考價(jià)值。所以,本文探索了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的代謝方式、標(biāo)記物、在腫瘤中發(fā)生的作用、影響因素、臨床治療等方面,全面分析了M1亞型和M2亞型的不同之處。

1 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞兩種亞型不同的代謝方式適應(yīng)不同的功能需求

1.1 M1型巨噬細(xì)胞的代謝方式 主要是由于糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂肪酸合成和戊糖磷酸鹽通路的產(chǎn)生。其中,糖酵解是M1亞型獲取能量的主要方式,被經(jīng)典激活的炎性M1巨噬細(xì)胞通過 AKT/mTOR/HIF誘導(dǎo)途徑所誘導(dǎo)。雖然糖酵解的方式效率低、葡萄糖消耗高,但其可快速產(chǎn)生能量用于生物合成的特性,非常有利于M1巨噬細(xì)胞及時(shí)防御病原體的功能。同時(shí)產(chǎn)生的琥珀酸、一氧化氮 (NO)、乳酸和活性氧(ROS)等也能抵御細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞的侵襲。

1.2 M2型巨噬細(xì)胞的代謝方式 M2巨噬細(xì)胞則是通過激活脂肪酸氧化和增加氧化磷酸化、減少糖酵解等方式進(jìn)行代謝。首先為M2提供能量的則是氧化磷酸化偶聯(lián)的氧化TCA循環(huán)。脂肪細(xì)胞中儲(chǔ)存的游離脂肪酸被激活的M2型巨噬細(xì)胞獲取、利用后,以甘油三酯的形式促進(jìn)脂肪酸的合成。而在M1代謝過程中起主要作用的有氧糖酵解,在M2代謝中反而被抑制以產(chǎn)生細(xì)胞因子。

2 可識(shí)別腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物

目前評(píng)判腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的預(yù)后相關(guān)性指標(biāo)主要依賴一些泛巨噬細(xì)胞標(biāo)志物,比如CD68等。然而作為泛標(biāo)志物,它可以同時(shí)標(biāo)記M1和M2兩種亞型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,被CD68標(biāo)記的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞也被稱為泛腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。即使同為CD68陽性巨噬細(xì)胞,腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞預(yù)示著更差的預(yù)后,而在腫瘤浸潤前沿(ITF)的巨噬細(xì)胞則預(yù)示著更好的生存率。這無法體現(xiàn)出腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性,以這些指標(biāo)預(yù)測預(yù)后必定會(huì)得到截然相反的結(jié)果[4]。因此在臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)分析中應(yīng)充分了解標(biāo)志物,仔細(xì)謹(jǐn)慎對(duì)待使用CD68等泛標(biāo)記物獲得的數(shù)據(jù),排除掉泛標(biāo)記物的影響,從而獲取最準(zhǔn)確的信息。

2.1 M1型巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物 M1型巨噬細(xì)胞在抗原呈遞、淋巴細(xì)胞共刺激和殺傷的過程中,產(chǎn)生的標(biāo)記物標(biāo)志是CD68、CD80、CD83、iNOS、HLA-DR、CD40和iNOS等。周圍健康黏膜組織內(nèi)巨噬細(xì)胞CD80的表達(dá)較腫瘤內(nèi)的表達(dá)更高,從而使得腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出免疫抑制作用。而在Ⅲ期腫瘤中,腫瘤浸潤前沿高 CD80/CD163比值則預(yù)示著更好的臨床預(yù)后。

2.2 M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物 而M2巨噬細(xì)胞的標(biāo)志是CD68、IL-10、CD163、CCL17、Arg1、MRC1、CCL22、CD206和CD204[5]。在巨噬細(xì)胞被極化時(shí),M2型細(xì)胞亞型的標(biāo)志物是CD163。CD163陽性的CD68+巨噬細(xì)胞占比為40%,而NOS2陽性的CD68+巨噬細(xì)胞占比為60%。所以,可以推測出,CD68對(duì)腫瘤的積極作用主要是由占比為60%的NOS2+巨噬細(xì)胞——M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的。幾乎40%的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞都可以表達(dá)CD163。通過分析CD68+/iNOS陰性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的結(jié)腸癌患者的臨床數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)表達(dá)CD163+和CD68+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M2型巨噬細(xì)胞的腫瘤間質(zhì)中的腫瘤壞死因子往往提示著更短的無病生存期(DFS)和總生存率(OS)。因此CD163往往預(yù)示著結(jié)腸癌患者較差的預(yù)后。

3 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞不同亞型在結(jié)腸癌中產(chǎn)生不同的作用

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和結(jié)腸癌的關(guān)系緊密相連。首先,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞本身就是大多數(shù)炎癥細(xì)胞聚集的部位。其次,為了維持和調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,腸道內(nèi)存在體內(nèi)最大數(shù)量、最豐富的巨噬細(xì)胞。一旦受損就會(huì)導(dǎo)致腸道炎癥的出現(xiàn)。而這種持續(xù)的局部炎癥狀態(tài)就有利于腫瘤的產(chǎn)生。因此,揭示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在結(jié)腸癌中的具體作用可以達(dá)到更加精準(zhǔn)的臨床治療及推測預(yù)后。

3.1 M1型在腫瘤初始階段的抑制作用 M1型的巨噬細(xì)胞最初往往可以抑制腫瘤的生長。M1巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)展過程中的主要作用在于促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng)、表達(dá)高水平的促炎細(xì)胞因子、表達(dá)高活性氮和氧中間體和殺傷腫瘤活性等。例如,M1型細(xì)胞的極化可以刺激Th1細(xì)胞反應(yīng),對(duì)腫瘤和微生物發(fā)揮殺傷力?？梢哉T導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)的高表達(dá)的促炎細(xì)胞因子主要有:腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-23 (IL-23)和活性氧(ROS)[6]。另外,即使在低氧或者腫瘤細(xì)胞因子缺乏的環(huán)境下,M1型巨噬細(xì)胞仍然可以對(duì)腫瘤起到殺傷作用。

3.2 M2型對(duì)腫瘤發(fā)展的促進(jìn)作用 M2型的巨噬細(xì)胞常常表現(xiàn)出預(yù)后不良和腫瘤免疫抑制的效果。 在一項(xiàng)針對(duì)81名中國結(jié)直腸癌患者的IHC研究中,侵襲前基質(zhì)中CD163的高表達(dá)與較短的腫瘤分級(jí)、淋巴管侵襲、腫瘤侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和無復(fù)發(fā)生存率顯著相關(guān)。CD163+(M2偏斜)巨噬細(xì)胞的密度越高,患者的預(yù)后越差[7]。在兩個(gè)連續(xù)的獨(dú)立隊(duì)列的病理Ⅱ期結(jié)直腸癌患者中,M2偏向的巨噬細(xì)胞數(shù)量較多,CD206+/CD68+比例較高,與復(fù)發(fā)頻率較高和總生存期較短有關(guān)[8]。M2型巨噬細(xì)胞也可能表明患者的腫瘤低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移程度。

M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)組織和腫瘤的生長、高清除分子同時(shí)提供有效吞噬的作用,從而影響腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的作用。M2型巨噬細(xì)胞的作用則是通過促進(jìn)血管和上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的形成,為腫瘤提供營養(yǎng),增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲,參與組織建模和修復(fù)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化并抑制抗腫瘤免疫等方式實(shí)現(xiàn)?？梢援a(chǎn)生的分子包括IL-6、低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)[9]。 其中,已知TGF-b通過miR-34a/VEGF軸促進(jìn)腫瘤的生長和侵襲。

4 影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向不同亞型復(fù)極的因素。

4.1 促進(jìn)M1型極化的生物因素 細(xì)菌產(chǎn)物(LPS)、干擾素γ(IFN-γ)、TNF-α、脂多糖(LPS)、Th1細(xì)胞因子(IFNγ)和toll樣受體激動(dòng)劑可以極化激活M1,從而產(chǎn)生促炎、細(xì)胞毒性和呈遞抗原的作用。在單核細(xì)胞表面可以通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)1信號(hào)通路來產(chǎn)生M1型細(xì)胞。誘導(dǎo)M1型極化不僅有助于炎癥反應(yīng),而且在抗腫瘤免疫反應(yīng)中也發(fā)揮著重要作用。

有學(xué)者指出,p50基因消除后IL-23表達(dá)的下調(diào)已被證明可增強(qiáng)M1/Th1免疫反應(yīng),這也是腸道內(nèi)腫瘤多樣性和生長明顯減少的原因之一[10]。對(duì)PGE2受體EP4進(jìn)行藥理抑制可增加抗腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量,抑制結(jié)腸中腫瘤的形成。

4.2 影響M2型的生物因素

4.2.1 促進(jìn)M2型極化的生物因素:從細(xì)胞周圍環(huán)境來看,腫瘤微環(huán)境能對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性產(chǎn)生影響,促進(jìn)其從促炎的M1型復(fù)極為抗腫瘤的M2型。首先,癌細(xì)胞本身可以招募骨髓來源的血液單核細(xì)胞,改變其代謝以促進(jìn)M2型的極化。同時(shí),結(jié)腸癌細(xì)胞還可以激活EGFR/PI3K/AKT/mTOR途徑分泌表皮生長因子來誘導(dǎo)M2的極化;結(jié)腸癌細(xì)胞CT116和HT29可以調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá),并使M2型更具侵襲性,例如通過增加波形蛋白表達(dá)和降低E-鈣蛋白水平。此外,正常結(jié)腸上皮細(xì)胞如果缺失SLC7A2的表達(dá),也可以促進(jìn)促炎細(xì)胞因子/趨化因子(IL-1β)、C-X-C基序配體1、2和5(CXCL1、CXCL2和CXCL5)、IL-3和CC-趨化因子配體3和4(CCL3和CCL4)的表達(dá),從而刺激M2型的極化。

其次,一些白細(xì)胞介素除了可以幫助腫瘤免疫逃逸、增強(qiáng)其免疫抑制外,還能刺激腫瘤血管生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和侵襲。其中,單核細(xì)胞表面的受體IL-4R可以和IL-4通過Jnaus激酶1(JAK1)和Jnaus激酶3(JAK3)促進(jìn)STAT6的激活和移位,從而促進(jìn)M2型的極化。除了上述的IL-4和IL-13之外,糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞分泌部分抗炎細(xì)胞因子,如IL-10和IL-1β。TGF-β、CCL18均可以誘導(dǎo)促進(jìn)M2型的極化,CCL18可能與炎癥消退過程中出現(xiàn)的第二波趨化因子和細(xì)胞浸潤有關(guān),它也可以參與正反饋回路以維持患者體內(nèi)的抗炎表型。肥胖的結(jié)腸癌患者體內(nèi)IL-6的表達(dá)較非肥胖的結(jié)腸癌患者增高,這可以誘導(dǎo)CCL20的分泌,從而通過趨化作用招募表達(dá)CCR6的B細(xì)胞和γδT細(xì)胞,促進(jìn)結(jié)腸癌的進(jìn)展。

血管內(nèi)皮生長因子一方面可以聚集腫瘤微環(huán)境中的髓源性抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)等免疫抑制細(xì)胞,另一方面可以驅(qū)動(dòng)Tregs,降低CD8+T細(xì)胞中IFN-γ的分泌,促進(jìn)M2型的活性表達(dá)。同時(shí),M2型的類腫瘤壞死因子可以反過來產(chǎn)生大量的血管內(nèi)皮生長因子,在腫瘤內(nèi)形成一個(gè)免疫增強(qiáng)的逆向循環(huán)。

還有一些可以影響M2型的細(xì)菌,如產(chǎn)氣莢膜梭菌,它通過激活I(lǐng)L-6/STAT3/c-MYC信號(hào)有助于調(diào)節(jié)腫瘤免疫逃避,并被腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞、MDSC細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞選擇性地招募。此外,前列腺素也可能有助于M2型極化。 例如,發(fā)揮重要作用的前列腺素E2,在組織炎癥條件下可通過花生四烯酸誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的產(chǎn)生,促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化[11]。

許多外泌體都對(duì)M2型的極化產(chǎn)生重要作用。首先,M2型巨噬細(xì)胞本身所分泌的外泌體miR-155-5p、miR-21-5p可以分別通過影響IL-6穩(wěn)定性、與結(jié)腸癌細(xì)胞編碼序列結(jié)合從而下調(diào)BRG1的表達(dá)來加速結(jié)腸癌的發(fā)生進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[12]。其次,在體外,M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量可以被結(jié)腸腫瘤球分泌的外體miR-1246提高;CAF分泌的含GM-CSF和IL-6的外泌體可以使單核細(xì)胞分化成M2型巨噬細(xì)胞,使M2巨噬細(xì)胞被激活從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的新生血管形成和血管生成,有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移[13]。此外,幾個(gè)攜帶來自CRC細(xì)胞的miRNA的外泌體(miR-130b-3p、miR-25-3p和miR-425-5p)通過PI3K/Akt信號(hào)促進(jìn)M2極化以調(diào)節(jié)PTEN基因所表達(dá)的蛋白,而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞也可以促進(jìn)EMT和VEGF的產(chǎn)生。攜帶miRNA-106b-5p的外泌體也可以促進(jìn)M2型極化并誘導(dǎo)CRC細(xì)胞的EMT,這可能與腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞之間的串?dāng)_有關(guān)。

4.2.2 抑制M2型極化的生物因素:在小鼠實(shí)驗(yàn)中有學(xué)者觀察到,在隔日禁食的小鼠中,它們結(jié)腸癌細(xì)胞的生長速度會(huì)更慢一點(diǎn),同時(shí)體重也沒有出現(xiàn)明顯下降。這與細(xì)胞外腺苷生成的減少和JAK1/STAT3途徑的失活有關(guān),它們共同導(dǎo)致了M2型極化的抑制。這個(gè)實(shí)驗(yàn)說明干預(yù)飲食是可以通過影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化活性來影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。眾所周知,結(jié)腸癌腫瘤外源性因素包括飽和脂肪酸、精制碳水化合物、精加工肉類具有促炎特性的食物。這些食物和少量運(yùn)動(dòng)力量還可以導(dǎo)致肥胖—另一重要外源性因素。因此對(duì)于高危人群來說,控制飲食(減少促炎特性食物的攝入)對(duì)于預(yù)防癌癥來說有著積極作用。

5 有關(guān)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的臨床腫瘤治療

由于M2型極化對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用和M1型極化對(duì)腫瘤的抑制作用,人工促進(jìn)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1 型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化對(duì)確保腫瘤細(xì)胞的退化至關(guān)重要。目前,臨床上抑制腫瘤進(jìn)展的治療思路也是刺激M1型的極化和抑制M2型的極化。然而,晚期腫瘤傾向于使大多數(shù)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化。再加上實(shí)際的腫瘤微環(huán)境中M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于M1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量,這些都使得腫瘤細(xì)胞的退化變得極為復(fù)雜。通過巧妙運(yùn)用兩種亞型的不同特點(diǎn)和影響因素之間的關(guān)系,相當(dāng)一部分藥物已經(jīng)取得了一定的成效。

5.1 促進(jìn)M1型極化的臨床治療 首先,在基因水平層面,塞來昔布通過增加ApcMin/+小鼠息肉中M1型相關(guān)基因(iNOS, CXCL10)的mRNA水平。其次,干擾M1、M2型極化的途徑及物質(zhì)表達(dá)也可以產(chǎn)生相應(yīng)的抗腫瘤作用。西妥昔單抗誘導(dǎo)結(jié)直腸癌中的M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、IL-12和TNF-α的表達(dá)。CCR5抑制劑可以通過STAT3/SOCS3途徑促進(jìn)結(jié)腸癌患者體內(nèi)的M1極化,從而抑制腫瘤的進(jìn)展。他喹莫德影響早期腫瘤浸潤的骨髓細(xì)胞,誘導(dǎo)血管生成和表型變化,從而將腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y性M1型。T2核糖核酸酶、多激酶抑制劑瑞戈非尼在平衡腫瘤中巨噬細(xì)胞的M1/M2型比例和招募適應(yīng)性抗腫瘤CD8+T細(xì)胞方面都起著關(guān)鍵作用。

5.2 抑制M2型極化的臨床治療 一些臨床研究表明,非甾體抗炎藥(NSAIDs)可以通過抑制前列腺素E2,從而促進(jìn)p50 NF-κB的激活和M2型的極化?？笴D40抗體也可以阻斷NK-κB途徑來抑制巨噬細(xì)胞M2免疫活性。多激酶抑制劑瑞戈非尼、達(dá)沙替尼可以抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M2極化[14]。 厄洛替尼則通過抑制EGFR相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化來減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞[15]。此外,一些血管內(nèi)皮生長因子抑制劑如IL-33可溶性異構(gòu)體sST2(ST2)等通過阻斷上文所述的血管內(nèi)皮生長因子和M2型之間的反饋通路,使腫瘤免疫微環(huán)境正?；?從而抑制M2型極化。在使用IBC治療的基礎(chǔ)上,添加益生菌可以減少免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞的浸潤,改善免疫浸潤。

正如上文所述,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用,主要是通過改變細(xì)胞外基質(zhì)重塑、腫瘤代謝、血管生成以及腫瘤微環(huán)境等來促進(jìn)腫瘤發(fā)展。雖然對(duì)腫瘤發(fā)展起到一定作用,但是兩種不同亞型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞作用卻大相徑庭,因此本文總結(jié)分類兩種亞型在代謝方式、標(biāo)記物、在腫瘤中發(fā)生的作用、影響因素、臨床治療等方面對(duì)于未來選擇腫瘤預(yù)后標(biāo)志物、進(jìn)行相關(guān)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究和治療結(jié)腸癌都是非常有價(jià)值的。

在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn),部分泛標(biāo)志物的使用不僅會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信度的降低,同時(shí)也會(huì)為后續(xù)的研究增添不必要的困惑。對(duì)于所獲得的大量相互矛盾的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù),筆者認(rèn)為應(yīng)該更仔細(xì)謹(jǐn)慎對(duì)待并詳細(xì)分析其出現(xiàn)的可能性。在研究結(jié)腸癌的進(jìn)展當(dāng)中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞起到了主導(dǎo)地位,根據(jù)腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的具體生物信號(hào)而改變,兩種不同亞型可以使其在腫瘤發(fā)展的不同階段起到完全相反的作用。如M1亞型具有促炎、抗腫瘤等作用,M2亞型可以抗炎、促進(jìn)腫瘤發(fā)展。這兩種亞型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞主要是通過分泌一些趨化因子和細(xì)胞因子來影響腫瘤生長、浸潤和免疫抑制的過程。目前臨床開發(fā)的一些抑制腫瘤進(jìn)展的治療藥物,其治療思路主要就是刺激M1亞型的極化(增加M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量和占比)和抑制M2亞型的偏斜極化激活(減少體內(nèi)M2巨噬細(xì)胞的數(shù)量和占比)來改善患者病情,提高患者預(yù)后效果。

總之,分辨TAMs不同亞型在結(jié)腸癌中的作用對(duì)于未來選擇腫瘤預(yù)后標(biāo)志物、進(jìn)行相關(guān)TAMs實(shí)驗(yàn)研究和結(jié)腸癌治療的臨床實(shí)踐都是非常有價(jià)值的。相信在不久的將來,會(huì)有更有效地促進(jìn)M1型極化的藥物出現(xiàn),應(yīng)用于臨床。腫瘤研究人員都應(yīng)該為此努力,并就腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的作用方式與治療應(yīng)用進(jìn)行更為深入的討論和探索。