張學(xué)沛,唐秀能,鄭悟華,馮艷玲,李雙田,張宏亮3#

(1.廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院臨床藥學(xué)科,南寧530000; 2.南寧市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,南寧 530000; 3.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,南寧 530021)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是全球最常見的慢性肝病之一,疾病譜包括單純性肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎,部分最終發(fā)展為肝硬化,甚至演變?yōu)楦渭?xì)胞癌[1]。據(jù)估計(jì),全球約25%的成年人和高達(dá)70%的2型糖尿病患者患有NAFLD,我國NAFLD的患病率為6%～27%,NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因[2-3]。NAFLD相關(guān)的肝臟并發(fā)癥也將成為未來10年內(nèi)最常見的肝移植原因[4]。然而,迄今為止尚無特定的藥物被批準(zhǔn)用于治療NAFLD。

NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,有大量證據(jù)表明NAFLD是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的一個(gè)未被充分認(rèn)識(shí)和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,而ASCVD是NAFLD患者死亡的主要原因[5]。肝脂肪變性是從孤立的肝臟脂肪堆積到嚴(yán)重的炎癥和壞死,因此,NAFLD患者的血脂管理至關(guān)重要。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,是血脂異常降脂藥物治療的基石,且在ASCVD高危人群一級(jí)預(yù)防中可顯著減少心血管事件,目前臨床上有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀等[6]。他汀類藥物的不良反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的問題,出于對(duì)其肝毒性的擔(dān)憂,慢性肝病患者尤其是氨基轉(zhuǎn)移酶升高的患者常未得到他汀類藥物治療。然而,近10年來不斷有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除降血脂外,還具有抗氧化、抗炎、新生血管生成等多效性,對(duì)NAFLD的治療提供了新的可能,表現(xiàn)為減少肝脂肪蓄積,改善氧化應(yīng)激,延緩纖維化,降低肝硬化失代償和肝細(xì)胞癌發(fā)生率等[7-9]。目前,關(guān)于他汀類藥物治療NAFLD的研究數(shù)據(jù)仍多來源于臨床前及觀察性研究,且各研究結(jié)論不一[10-15]?；谠摫尘?本研究通過檢索他汀類藥物用于NAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行Meta分析,評(píng)價(jià)其有效性和安全性,旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對(duì)象:經(jīng)組織病理學(xué)或影像學(xué)診斷為NAFLD的患者。(2)觀察組干預(yù)措施:他汀類藥物,且不限品種、生產(chǎn)企業(yè)、劑型、規(guī)格;對(duì)照組干預(yù)措施:非他汀類藥物或安慰劑、生活方式干預(yù)。(3)研究類型:RCT,語種不限。(4)結(jié)局指標(biāo):丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肝臟組織學(xué)變化(肝臟超聲或肝組織病理檢查)以及不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):①納入人群合并其他病毒性肝病的研究;②觀察組采用他汀類藥物與其他調(diào)節(jié)血脂藥或護(hù)肝藥聯(lián)合應(yīng)用的研究;③數(shù)據(jù)不足,重復(fù)發(fā)表或無法獲取全文的研究;④非RCT,綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、MEDLINE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫等,檢索他汀類藥物治療NAFLD的RCT研究。檢索時(shí)間均為建庫至2022年7月。檢索詞包括“他汀”“非酒精性脂肪性肝病”“非酒精性脂肪性肝炎”“Statins”“Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors”“Non-alcoholic fatty liver disease”和“Non-alcoholic steatohepatitis”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員利用NoteExpress文獻(xiàn)管理器剔除重復(fù)文獻(xiàn),根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)。若有歧義,由第3名評(píng)價(jià)員(張宏亮)討論解決。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)6.3版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),采用GRADE pro3.6軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)級(jí)別評(píng)價(jià)[16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%CI表示,連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)和95%CI表示。異質(zhì)性由χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)判斷。若P>0.1,I2<50%,則各研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析治療前后變化值時(shí),采用Cochrane手冊(cè)的公式1和公式2計(jì)算治療前后差值的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差[16]。公式1:M差值=M治療后-M治療前;公式2:SD差值2=SD治療前2+SD治療后2-2×SD治療前×SD治療后×0.5。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

系統(tǒng)檢索數(shù)據(jù)庫獲得605篇相關(guān)文獻(xiàn),包括中文文獻(xiàn)315篇,英文文獻(xiàn)290篇;剔除重復(fù)研究及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),剩余45篇;通過閱讀全文,最后納入7篇RCT文獻(xiàn),其中6篇為中文文獻(xiàn),1篇為英文文獻(xiàn),見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1—2。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。納入的7項(xiàng)研究中,在盲法實(shí)施方面較差,存在中高風(fēng)險(xiǎn);隨機(jī)化、數(shù)據(jù)完整性和報(bào)告結(jié)果完整性較好;綜合評(píng)估,所納入的研究均為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ALT:6項(xiàng)研究[18-23]比較了治療前后ALT水平變化,其中3項(xiàng)研究[18-20]采用瑞舒伐他汀,1項(xiàng)研究[21]采用阿托伐他汀,1項(xiàng)研究[22]采用辛伐他汀,1項(xiàng)研究[23]采用匹伐他汀。由于他汀類藥物不同品種在藥物代謝途徑、脂溶性及藥理學(xué)特性等方面的區(qū)別,導(dǎo)致療效有差別,故根據(jù)他汀類藥物不同品種進(jìn)行亞組分析。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=77%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者ALT水平降低幅度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-10.45,95%CI=-15.49～-5.41,P<0.000 1),見圖3。敏感性分析結(jié)果顯示,逐一剔除納入研究合并效應(yīng)量,差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖3 觀察組與對(duì)照組患者ALT水平比較的Meta分析森林圖

2.3.2 AST:6項(xiàng)研究[18-23]比較了治療前后AST水平變化,其中3項(xiàng)研究[18-20]采用瑞舒伐他汀,1項(xiàng)研究[21]采用阿托伐他汀,1項(xiàng)研究[22]采用辛伐他汀,1項(xiàng)研究[23]采用匹伐他汀。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=86%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者AST水平降低幅度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-9.59,95%CI=-13.03～-6.15,P<0.000 01),見圖4。敏感性分析結(jié)果顯示,逐一剔除納入研究合并效應(yīng)量,差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖4 觀察組與對(duì)照組患者AST水平比較的Meta分析森林圖

2.3.3 GGT:4項(xiàng)研究[18-20,23]比較了治療前后GGT水平變化。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=94%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者GGT水平降低幅度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-6.37,95%CI=-9.90～-2.84,P=0.000 4),見圖5。敏感性分析結(jié)果顯示,逐一剔除納入研究合并效應(yīng)量,差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖5 觀察組與對(duì)照組患者GGT水平比較的Meta分析森林圖

2.3.4 TC:6項(xiàng)研究[17-18,20-23]比較了治療前后TC水平變化。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=69%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者TC水平降低幅度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.80,95%CI=-1.07～-0.53,P<0.000 01),見圖6。敏感性分析結(jié)果顯示,逐一剔除納入研究合并效應(yīng)量,差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖6 觀察組與對(duì)照組患者TC水平比較的Meta分析森林圖

2.3.5 TG:6項(xiàng)研究[17-18,20-23]比較了治療前后TG水平變化,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.43,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者TG水平降低幅度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.32,95%CI=-0.41～-0.24,P<0.000 01),見圖7。敏感性分析結(jié)果顯示,逐一剔除納入研究合并效應(yīng)量,差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖7 觀察組與對(duì)照組患者TG水平比較的Meta分析森林圖

2.3.6 LDL-C:5項(xiàng)研究[17-18,20-21,23]比較了治療前后LDL-C水平變化,Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者LDL-C水平降低幅度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.59,95%CI=-1.03～-0.15,P=0.009),見圖8。敏感性分析中,逐一剔除納入研究,發(fā)現(xiàn)剔除文獻(xiàn)[17]、文獻(xiàn)[20]、文獻(xiàn)[23]后合并效應(yīng)量,P>0.05,考慮存在報(bào)告偏倚。

圖8 觀察組與對(duì)照組患者LDL-C水平比較的Meta分析森林圖

2.3.7 HDL-C:2項(xiàng)研究[17,20]比較了治療前后HDL-C水平變化。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者HDL-C水平升高幅度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.54,95%CI=0.15～0.93,P=0.007),見圖9。因納入研究較少,不排除存在報(bào)告偏倚。

圖9 觀察組與對(duì)照組患者HDL-C水平比較的Meta分析森林圖

2.3.8 肝臟超聲改善情況:3項(xiàng)研究[17-18,21]評(píng)估了肝臟超聲脂肪浸潤(rùn)改善程度。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者肝臟超聲改善情況較對(duì)照組更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.79,95%CI=1.59～4.90,P=0.000 4),見圖10。敏感性分析結(jié)果顯示,逐一剔除納入研究合并效應(yīng)量,差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖10 觀察組與對(duì)照組患者肝臟超聲改善情況比較的Meta分析森林圖

2.3.9 不良反應(yīng):他汀類藥物常見不良反應(yīng)主要為肝酶升高,但通常與劑量相關(guān),偶有胃腸道不良反應(yīng)、瘙癢、腹瀉,罕見肌痛、橫紋肌溶解。有3項(xiàng)研究[17,20,23]記錄了不良反應(yīng)發(fā)生情況,其中1項(xiàng)研究[17]報(bào)告兩組患者均未發(fā)生不良反應(yīng),其余2項(xiàng)研究[20,23]比較了兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.00,95%CI=0.44～2.27,P=1.00),提示他汀類藥物治療未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),見圖11。因納入研究較少,不排除存在報(bào)告偏倚。

圖11 觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 報(bào)告偏倚評(píng)估

Meta分析通常采用直觀的漏斗圖分析報(bào)告偏倚,但當(dāng)研究數(shù)<10篇時(shí),漏斗圖提示的偏倚意義不大。本研究納入分析的研究?jī)H7篇,因HDL-C及不良反應(yīng)均僅納入2篇文獻(xiàn),無法進(jìn)行敏感性分析;將其余指標(biāo)通過逐一剔除納入研究后再合并Meta分析,結(jié)果顯示,除LDL-C外,剩余指標(biāo)的Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.5 GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)

對(duì)納入Meta分析的9個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,TG為中級(jí)質(zhì)量證據(jù),ALT、AST、GGT、TC、肝臟超聲改善情況、不良反應(yīng)發(fā)生率為低質(zhì)量證據(jù),LDL-C、HDL-C為極低質(zhì)量證據(jù),見表3。

表3 結(jié)局指標(biāo)的GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

NAFLD是全球最常見的慢性肝病之一,且患病率逐年升高,據(jù)估計(jì),到2030年,全球與NAFLD相關(guān)的終末期肝病負(fù)擔(dān)將從64%升至156%[24]。至今尚未有獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療NAFLD的藥物。生活方式改變、減重仍是NAFLD治療的基石,但對(duì)大部分患者和臨床醫(yī)師來說都是一個(gè)挑戰(zhàn),難以長(zhǎng)期維持,因此藥物治療尤為重要[25]。NAFLD是脂質(zhì)代謝嚴(yán)重系統(tǒng)性紊亂的結(jié)果,NAFLD嚴(yán)重程度與ASCVD發(fā)生率相關(guān),ASCVD是NAFLD患者死亡的主要原因[5]。他汀類藥物作為血脂異常藥物治療基石,可顯著降低血清TC、LDL-C、TG水平和升高HDL-C水平,在人類ASCVD防治史上具有里程碑式的意義[6]。鑒于對(duì)他汀類藥物肝毒性的擔(dān)心,是否應(yīng)在慢性肝病患者尤其是肝酶基線升高的患者中使用他汀類藥物,醫(yī)師常常面臨兩難境地[26]。近年來,不斷有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可對(duì)NAFLD治療發(fā)揮積極作用。Lee等[27]研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物的使用降低了NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及NAFLD發(fā)生后進(jìn)展為肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。Mitsiou等[28]研究發(fā)現(xiàn),接受瑞舒伐他汀治療的NAFLD患者肝酶降至正常水平,且高劑量瑞舒伐他汀可更多地減少脂肪變性。然而,現(xiàn)有他汀類藥物治療NAFLD的研究數(shù)據(jù)多來源于臨床前及觀察性研究,尚缺乏高級(jí)別循證依據(jù)。

本次Meta分析納入了7篇RCT文獻(xiàn)(1篇外文,6篇中文),共1 121例患者。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提示,均為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析結(jié)果表明,他汀類藥物可顯著降低NAFLD患者的ALT、AST、GGT、TC、TG、LDL-C水平,升高HDL-C水平,改善肝臟組織學(xué)變化。安全性分析結(jié)果提示,NAFLD患者接受他汀類藥物治療未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),整體耐受性良好。雖然報(bào)告LDL-C指標(biāo)的研究存在發(fā)表偏倚,但仍觀察到觀察組和對(duì)照組患者LDL-C水平均較基線降低。異質(zhì)性來源考慮可能是他汀類藥物品種不同,效價(jià)存在差異,且不同他汀類藥物的提取、代謝、清除途徑不同,可能發(fā)生的藥物相互作用不同,如辛伐他汀和阿托伐他汀由CYP3A4代謝,而瑞舒伐他汀、匹伐他汀主要通過非肝藥酶CYP轉(zhuǎn)化清除[29-30]。部分NAFLD患者合并2型糖尿病、ASCVD或真菌感染,若聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4抑制劑(如伊曲康唑、伏立康唑等),可增加主要由CYP3A4代謝的他汀類藥物的血藥濃度。此外,劑量、療程不同也是異質(zhì)性來源。GRADE評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,除TG為中級(jí)質(zhì)量證據(jù)外,其余結(jié)局指標(biāo)為低等級(jí)或極低等級(jí)質(zhì)量證據(jù)。

本研究的創(chuàng)新點(diǎn):(1)采用了Meta分析和GRADE軟件綜合評(píng)價(jià)他汀類藥物用于NAFLD的療效與安全性,對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義更強(qiáng)。(2)結(jié)局指標(biāo)涉及肝功能生化檢查(ALT、AST、GGT)、血脂檢查(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、肝臟超聲檢查以及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面,評(píng)價(jià)更全面。(3)對(duì)他汀類藥物不同品種進(jìn)行了亞組分析,可為臨床選藥提供參考。

本研究的局限性:(1)現(xiàn)有的他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等,不同他汀類藥物的藥動(dòng)學(xué)特性、效價(jià)存在差異,劑量也與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[31];各研究采用藥物品種、給藥劑量、療程不一,影響結(jié)果的精確性。(2)部分結(jié)局指標(biāo)納入的研究較少,無法進(jìn)行敏感性分析,可能存在發(fā)表偏倚。(3)對(duì)他汀類藥物多種潛在藥物相互作用的研究不充分,臨床上聯(lián)合用藥可能會(huì)增加他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(4)肝纖維化分期與NAFLD患者長(zhǎng)期總體死亡率、肝移植和肝臟相關(guān)事件獨(dú)立相關(guān),肝活檢可以對(duì)NAFLD纖維化進(jìn)行分級(jí)和分期[32]。但他汀類藥物對(duì)NAFLD肝臟組織學(xué)影響的研究甚少且存在爭(zhēng)議,納入研究多為影像學(xué)檢查數(shù)據(jù),缺乏肝活檢標(biāo)本的組織學(xué)分析。

事實(shí)上,接受他汀類藥物發(fā)生氨基轉(zhuǎn)移酶升高的患者約為1%,但通常沒有癥狀,具有臨床意義的病例極其罕見[33]。美國FDA取消了對(duì)長(zhǎng)期服用他汀類藥物患者定期評(píng)估肝功能的建議,并表示嚴(yán)重的他汀類藥物所致肝損傷在個(gè)別患者中是罕見和不可預(yù)測(cè)的[34]。Bj?rnsson等[35]從瑞典不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)收集了1988—2010年由他汀類藥物引起的不良反應(yīng)報(bào)告,其中僅1例服用他汀類藥物的患者需要進(jìn)行肝移植,2例患者死于藥物性肝損傷(DILI)。他汀類藥物誘導(dǎo)的DILI大多數(shù)是特異質(zhì)效應(yīng)結(jié)果,且由于大多數(shù)他汀類藥物經(jīng)肝藥酶CYP代謝,潛在的藥物相互作用可能會(huì)升高他汀類藥物的血藥濃度,建議在啟動(dòng)他汀類藥物治療前檢測(cè)肝酶基線水平,結(jié)合患者血脂指標(biāo)、腎功能、聯(lián)合用藥等選擇他汀類藥物品種,個(gè)體化調(diào)整劑量。基于本研究的情況,他汀類藥物用于NAFLD患者的治療是有益的且安全性較好,但受納入研究樣本量不足及證據(jù)質(zhì)量限制,未來仍需大規(guī)模、高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。