江 雪,葛曉英,鄭 丹,鮑蕾蕾#

(1.江西中醫(yī)藥大學藥學院,南昌 330004; 2.海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院藥劑科,上海 200438)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌最常見的類型,其發(fā)病率和病死率逐年升高。大多數(shù)HCC患者被確診時已為中晚期,主要采用系統(tǒng)抗腫瘤治療[1]。其中,靶向程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑在治療HCC方面具有巨大的潛力,但Ⅲ期臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的生存率未優(yōu)于標準治療[2-3]。因此,對于晚期HCC,可能需要PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他治療方法,從而達到更好的抗腫瘤效果。目前,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期HCC的方案被批準用于一線治療的有阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(簡稱“T+A”)、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物IBI305(簡稱“雙達”)和卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(簡稱“雙艾”)。本文針對上述3種方案治療晚期HCC的臨床研究進展進行綜合闡述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的協(xié)同作用機制

PD-1是一種免疫檢查點受體,主要在激活后的成熟T細胞、B細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、樹突狀細胞(DC)和單核細胞中表達[4-6]。PD-L1是PD-1的配體,主要在腫瘤細胞、腫瘤浸潤細胞和抗原呈遞細胞(APC)中表達[7-8]。T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結(jié)合后,會抑制T細胞的增殖和細胞因子的釋放,導致T細胞凋亡,從而誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[9]。因此,免疫治療可以通過阻斷PD-1/PD-L1來抑制腫瘤細胞生長。HCC是一種具有高微血管密度的高度血管化的實體瘤,腫瘤的生長依賴于新血管的生成。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成的主要介質(zhì)[10]?？寡苌伤幬锓譃榇蠓肿訂慰顾幬锖托》肿佣嗉っ敢种苿?可以通過阻斷VEGF及其受體來抑制腫瘤內(nèi)新血管的生成[11]。

PD-1/PD-L1和VEGF除了調(diào)控自己的下游分子外,還能介導免疫應(yīng)答的不同步驟[12]。因此在晚期HCC中,PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成藥物聯(lián)合治療在作用機制上存在互補和協(xié)同的關(guān)系。PD-1/PD-L1抑制劑可以增加DC、CD8+T細胞和NK細胞的募集和活化,并促進M1抗腫瘤巨噬細胞表型[13]?？寡苌伤幬锊粌H可以誘導腫瘤血管正?；?還能減少缺氧,增加成熟DC的數(shù)量和功能,促進CD8+T淋巴細胞的腫瘤浸潤,降低骨髓來源的抑制細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的浸潤和活性,并額外減少M2巨噬細胞極化,最終將免疫抑制轉(zhuǎn)為免疫激活的腫瘤微環(huán)境,從而增強PD-1/PD-L1抑制劑的療效[14-16]。因此,上述2類藥物聯(lián)合治療可以更大程度地攻擊腫瘤,達到更好的治療效果。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物一線治療晚期HCC的臨床研究

2.1 “T+A”組合

聯(lián)合治療晚期HCC的Ⅰb期研究結(jié)果表明,相比于阿替利珠單抗單藥治療,“T+A”組合的中位無進展生存期(mPFS)延長至5.6個月,并且具有良好的安全性和有希望的抗腫瘤活性[17]。Finn等[18]進行了一項全球性的Ⅲ期研究(IMbrave150研究),共納入501例接受“T+A”治療(n=336)或索拉非尼治療(n=165)從前沒有接受過全身治療的不可切除HCC患者,結(jié)果顯示,“T+A”聯(lián)合治療和索拉非尼治療組患者的12個月總生存率分別為67.2%和54.6%,mPFS分別為6.8和4.3個月。相較于索拉非尼,“T+A”組合可顯著改善總生存期(OS)和無進展生存期(PFS),并且“T+A”組合的耐受性良好,毒性也更容易受控。接下來12個月的隨訪數(shù)據(jù)表明,“T+A”組合的中位總生存期(mOS)為19.2個月,索拉非尼的mOS為13.4個月,聯(lián)合治療比索拉非尼延長了5.8個月,但相關(guān)不良反應(yīng)的嚴重程度仍然相似[19]。上述數(shù)據(jù)證實了“T+A”組合是治療晚期HCC的目前獲益較大的措施之一,并被《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[20]和《晚期肝細胞癌的全身治療:ASCO指南》[21]推薦為晚期HCC一線治療方案。

2.2 “雙達”組合

聯(lián)合治療晚期HCC的Ⅰb期研究結(jié)果顯示,“雙達”組合具有明確的療效和可控的安全性[22]。Ren等[23]進行了1項國內(nèi)的Ⅱ—Ⅲ期研究(ORIENT-32研究),共納入571例接受“雙達”治療(n=380)或索拉非尼治療(n=191)的不可切除的中國HCC患者。結(jié)果顯示,“雙達”組合的mPFS為4.6個月,索拉非尼的mPFS為2.8個月,“雙達”組合的mOS還未達到,但明顯長于索拉非尼(10.4個月),并且該聯(lián)合療法降低了死亡風險和進展風險,具有可耐受和可控的安全性。對于中國肝癌患者,“雙達”組合的療效更具參考價值,因為納入的不可切除HCC患者中有94%為乙型肝炎患者。該方案的獲批使得信迪利單抗成為首個獲批用于肝癌一線治療的國產(chǎn)PD-1,為不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌患者提供了新的治療選擇。

2.3 “雙艾”組合

聯(lián)合治療晚期HCC的Ⅱ期研究結(jié)果顯示,“雙艾”組合具有較高的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率和可接受的不良反應(yīng)[24]。Qin等[25]進行了1項全球性的Ⅲ期研究(CARES-310研究),共納入543例接受“雙艾”治療(n=272)或索拉非尼治療(n=271)的不可切除HCC患者。結(jié)果表明,“雙艾”組合和索拉非尼的mPFS分別為5.6和3.7個月,“雙艾”組合的mOS明顯長于索拉非尼(22.1個月vs. 15.2個月)。與索拉非尼相比,聯(lián)合治療的死亡風險降低了38%,獲得了更高的反應(yīng)率和疾病控制率。因此,“雙艾”組合是晚期HCC的一種新的一線治療選擇。

3 3種組合治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究的差異性

3.1 患者基線特征的差異性

雖然3種聯(lián)合用藥組合都是PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物,Ⅲ期臨床研究設(shè)計相似,但IMbrave150研究、ORIENT-32研究和CARES-310研究三者之間還是存有區(qū)別。ORIENT-32研究僅在我國進行,而IMbrave150研究、 CARES-310研究均為國際研究,因此,研究的患者基線特征存在差異,見表1。比較上述3項研究中接受聯(lián)合治療的患者基線特征發(fā)現(xiàn),ORIENT-32研究中接受聯(lián)合治療的患者中位年齡為53歲,患者較為年輕,且患者中乙型肝炎病毒(HBV)感染比例最高,美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)為1的患者較多,高甲胎蛋白患者比例較高,肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高,以及既往接受局部治療的患者最多。CARES-310研究納入患者情況與ORIENT-32研究相似。相對而言,IMbrave150研究納入的HBV相關(guān)HCC患者感染比例只有38%。上述數(shù)據(jù)說明,與其他國家的患者相比,我國HBV相關(guān)HCC患者的特點為年齡較小,ECOG表現(xiàn)狀態(tài)不佳,肝外擴展的可能性增加,腫瘤負擔高,既往接受局部治療的可能性增加,肝功能差并且伴有肝硬化。

表1 3項研究的患者基線特征

3.2 臨床結(jié)局和不良反應(yīng)的差異性

由于納入人群范圍和治療藥物的不同,導致3項臨床研究的臨床結(jié)局和不良反應(yīng)發(fā)生率也存在差異,見表2。

表2 3項研究的臨床結(jié)局和不良反應(yīng)發(fā)生率

(1)3項臨床研究中的ORR不同,雖然IMbrave150研究的更新數(shù)據(jù)顯示“T+A”組合的ORR為30%,但其實CARES-310研究的ORR改善幅度(25%vs. 6%)與其一致。相較于上述2項研究,ORIENT-32研究中“雙達”組合的ORR只有21%。最新報道顯示,“雙艾”組合的mOS長達22.1個月,高于“T+A”組合。迄今為止,“雙達”組合在我國晚期HCC患者中的OS還未達到。(2)3項臨床研究的任何級別相關(guān)治療不良反應(yīng)(TRAE)的發(fā)生率均約98%,CARES-310研究中“雙艾”組合的3級及以上TRAE的發(fā)生率較高,但大多數(shù)患者得到了充分的管理治療。例如,“雙艾”組合中高血壓的發(fā)生率要遠高于其他2個組合,而且該研究中索拉非尼組的高血壓發(fā)生率也高于其他2項研究,可能是因為 CARES-310研究人群中ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為1且在基線時接受過局部治療的患者比例較高,其更容易發(fā)生高血壓。此外,“雙艾”組合中一些常見的3級以上TRAE的發(fā)生率高于索拉非尼組,可能是因為該聯(lián)合治療時間為索拉非尼的2倍,治療后的安全訪問時間也更長。反應(yīng)性皮膚毛細血管內(nèi)皮增生癥是“雙艾”組合特有的不良事件,是卡瑞利珠單抗具有的一種皮膚相關(guān)不良事件[26]。但與卡瑞利珠單藥治療相比,聯(lián)合治療可顯著降低皮膚毛細血管內(nèi)皮反應(yīng)性增生的發(fā)生率,可能通過阻斷VEGF及其受體來抑制皮膚毛細血管內(nèi)皮反應(yīng)性增生的發(fā)生[24,27]。其他常見的3級及以上TRAE的發(fā)生率見表3。

表3 3項研究中常見的3級及以上TRAE的發(fā)生率(%)

4 討論

PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物給晚期HCC患者帶來了生存益處,意味著兩者聯(lián)合治療是晚期HCC的一個較好的選擇,目前已基本成為主流治療方案[28]。然而,近年來有些聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究未得出陽性結(jié)果。Kelley等[29]進行的一項Ⅲ期研究結(jié)果顯示,與索拉非尼相比,阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼治療顯著改善了PFS,其mPFS為6.8個月,但聯(lián)合治療的mOS與索拉非尼相似(15.4個月vs. 15.5個月),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究結(jié)果表明,二者合用表現(xiàn)出有希望的抗腫瘤活性和可控的毒性[30]。但在Ⅲ期研究結(jié)果中,OS(P=0.022 7)未達到預(yù)測的統(tǒng)計學差異(P<0.018 5),PFS(P=0.046 6)亦未達到預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計學意義(P<0.002),研究以侖伐替尼為對照組,聯(lián)合治療不能顯著改善mOS(21.2個月vs. 19個月)和mPFS(8.2個月vs. 8個月);相比于REFLECT研究中侖伐替尼的mOS和mPFS(13.6和7.4個月)[31],該研究中侖伐替尼的mOS和mPFS顯著延長[32]。Kelley等[29]的Ⅲ期研究結(jié)果顯示,索拉非尼的mOS長達15.5個月。如果該Ⅲ期研究選用索拉非尼作為對照組,可能會取得陽性結(jié)果。雖然上述2項臨床研究沒有表現(xiàn)出差異性的結(jié)果,但目前仍有越來越多PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療的臨床研究正在進行中,見表4。

表4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期HCC的在研臨床試驗

在真實世界中,PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成藥物的3種組合治療晚期HCC患者的有效性與臨床研究療效基本相似。目前已發(fā)現(xiàn)在不同區(qū)域的晚期HCC患者中,“T+A”組合治療顯示出相似的療效結(jié)果,與臨床研究基本一致[33-35]。D’Alessio等[36]進行了1項多中心真實世界研究,不同于Ⅲ期臨床研究排除了肝功能分級為Child-Pugh-B級的患者,該研究共納入154 例(占76%)Child-Pugh-A級的患者,48例(占24%)Child-Pugh-B級的患者,結(jié)果顯示,與 Child-Pugh-A級患者相比,Child-Pugh-B級患者具有相似的耐受性。Kim等[37]首次比較了“T+A”組合與侖伐替尼在真實世界中治療不可切除的HCC的療效和安全性,結(jié)果表明,兩種治療方式的療效相當,組間OS、PFS的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Zeng等[38]評估了“雙達”組合在我國晚期HCC患者真實隊列中的療效和耐受性,結(jié)果顯示,mOS和mPFS分別為344和238 d,有13%的患者發(fā)生3級及以上不良事件。研究表明,“雙達”組合在實際臨床實踐中對晚期HCC患者具有良好的臨床益處和耐受性。然而,2023年被批準為一線治療的“雙艾”組合在真實世界的研究數(shù)據(jù)還處于匱乏的狀態(tài)。

綜上所述,PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療晚期HCC存在協(xié)同互補的作用,抗血管生成藥物可顯著提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。目前,PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療晚期HCC的臨床研究表明,相比于索拉非尼,聯(lián)合治療的總體腫瘤反應(yīng)有所改善,疾病進展減少,PFS相對延長,復發(fā)風險降低,不良反應(yīng)相當。從3種聯(lián)合用藥方案的臨床研究中發(fā)現(xiàn),“雙達”組合的研究納入的基本都是HBV相關(guān)晚期HCC患者,可能更符合我國臨床現(xiàn)狀。HCC的發(fā)病較為復雜,不同的患者發(fā)病機制不同,發(fā)病狀況不同,可能伴隨肝炎病毒感染、代謝性肝病等,都會導致HCC免疫微環(huán)境的改變,因此,針對患者的精準用藥和個體化用藥是晚期HCC治療研究的重點和難點。PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療開啟了晚期HCC聯(lián)合療法的新時代,許多評估各種免疫療法組合的臨床研究正在進行中,期待這些研究的數(shù)據(jù)能擴展HCC管理中的治療策略,為延長晚期HCC患者的生存期提供幫助。