李利超 徐磊 李蘭蘭 張悅 秦國(guó)政

基金項(xiàng)目：

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81760872）；全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥人教函〔2022〕75號(hào)）；云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院研究生科學(xué)研究基金項(xiàng)目（2021Y06）。

作者簡(jiǎn)介：

李利超（1997—），男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)槟行圆〉闹嗅t(yī)防治研究。E-mail：2239952628@qq.com

通信作者：

秦國(guó)政（1960—），男，漢族，博士，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)槟锌萍膊〉闹嗅t(yī)診治研究。E-mail：qin60@tom.com

【摘? 要】

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)寧泌泰膠囊治療精液不液化的療效和安全性。方法：檢索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)之日到 2022年3月31日。篩選應(yīng)用寧泌泰膠囊治療精液不液化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan5.4軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入6篇RCT文獻(xiàn)，共629例患者。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組［OR=3.96，95%CI（2.31，6.78），P<0.00001］，在縮短精液液化時(shí)間 ［MD=-8.53，95%CI（-15.35，-1.70），P=0.01］、增加前向運(yùn)動(dòng)精子百分比［MD=10.54，95%CI（8.51，12.58），P<0.00001］、提高精子活力［MD=15.13，95%CI（5.43，24.83），P=0.002］、提高精子存活率［MD=8.61，95%CI（0.96，12.25），P=0.03］、增加精液量［MD=0.06，95%CI（0.01，1.32），P＝0.05］均顯著有效，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。亞組分析表明：寧泌泰膠囊治療精液不液化見(jiàn)效較快，一般療程達(dá)到4周時(shí)治療組的療效即高于對(duì)照組。結(jié)論：基于現(xiàn)有方法和得到的數(shù)據(jù)，寧泌泰膠囊治療精液不液化有一定療效且相對(duì)安全，但仍需采用多中心、大樣本、設(shè)計(jì)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】? 精液不液化；寧泌泰膠囊；Meta分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】R277??? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）20-0112-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.20.zgmzmjyyzz202320024

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Ningbitai-capsules in the Treatment of Nonliquefaction of Semen

LI? Lichao1? XU? Lei1? LI? Lanlan1? ZHANG? Yue1? QIN Guozheng2*

1. Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming 650500，China；

2.Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine/The First Affiliated Hospital of

Yunnan University of Chinese Medicine ， Kunming 650500，China

Abstract：

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety ofNingbitai-capsules in the treatment of semen nonliquefaction.Methods The randomized controlled trials（RCTs）onNingbitai-capsules for semen nonliquefaction were retrieved from CNKI， Wanfang， VIP， CBM，PubMed， Embase， and Cochrane Library and other databases from the date of library by computer from inception to March 31，2022.Evaluate the methodological quality of the literature， and meta-analysis of outcome indicators using revman5.4 software.Results Six rct literature were included with a total of 629 patients.The results of the meta-analysis showed that experimental group was higher than that in the control group ［OR=3.96， 95%CI（2.31， 6.78）， P<0.00001］， In shortening the semen liquefaction time， ［MD=-8.53， 95%CI（-15.35，-1.70）， P=0.01］， Increase the percentage of forward motor sperm ［MD=10.54， 95%CI（8.51，12.58）， P<0.00001］， improve sperm motility ［MD=15.13， 95%CI（5.43，24.83），P=0.002］， to improve sperm survival ［MD=8.61， 95%CI（0.96， 12.25）， P=0.03］， Increase the amount of semen ［MD=0.06， 95%CI（0.01， 1.32），P=0.05］were significantly valid， There were no obvious adverse effects.Subgroup analysis showed that the effect of Ningutai capsule was faster， and the efficacy of the treatment group was significantly higher than the control group. Conclusion Based on the existing data and methods， Ningbutai capsule treatment semen liquefaction has certain efficacy and relatively safety， However，the results of this study need further verification by more high-quality randomized controlled trials.

Keywords：

Nonliquefaction of Semen; Ningbitai-capsules;Meta Analysis

精液不液化是男科常見(jiàn)的疾病之一，指精液排出體外后，置于室溫下超過(guò)60分鐘仍不液化或者不能達(dá)到完全液化狀態(tài)，即為精液液化異常［1］。精液不液化會(huì)導(dǎo)致精液的黏稠度上升，從而限制精子的活動(dòng)，削弱精子的活力，致使精子無(wú)法正常通過(guò)宮頸口與卵子正常結(jié)合，故精液不液化是一個(gè)引起男性不育癥的主要因素［2］。有研究表明在患有不育癥的男性中，伴有精液不液化者占2.51%～42.56%［3］。精液不液化病因復(fù)雜多樣，其可由多型前列腺炎［4］、生殖系統(tǒng)感染［5］、精索靜脈曲張［5］等因素引起。由于精液不液化的病因和發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，臨床上還沒(méi)有特異性的治療方法和藥物，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥［7］。寧泌泰膠囊是由連翹、三顆針、白茅根、大風(fēng)藤、仙鶴草、芙蓉葉和四季紅組成的純中藥制劑，具有清熱解毒、利濕通淋的功效。近年來(lái)，寧泌泰膠囊在泌尿男科疾病的應(yīng)用也較為廣泛［8］。目前，國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)寧泌泰膠囊治療精液不液化進(jìn)行評(píng)估，本研究從循證醫(yī)學(xué)的方法出發(fā)，更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)寧泌泰膠囊治療精液不液化的有效性和安全性，為臨床上選擇寧泌泰膠囊治療精液不液化提供理論依據(jù)。

1? 資料與方法

1.1? 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)? ①研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文及英文。②研究對(duì)象：依據(jù)《人類(lèi)精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》［9］（5版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為精液不液化的患者，未采用其他治療措施，患者的年齡與病程不限。③干預(yù)措施：治療組單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用寧泌泰膠囊，聯(lián)合應(yīng)的用藥物不限；對(duì)照組采用安慰劑或在治療組的基礎(chǔ)上減去寧泌泰膠囊，并有明確的用藥療程。納入的兩組患者資料基線具有較好的可比性。④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)是有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)包括治療后液化時(shí)間、前向運(yùn)動(dòng)精子百分比、精子活力、精子濃度、精液量。

1.2? 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)? ①伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及腦器質(zhì)性疾病者；②不能獲取完整數(shù)據(jù)的臨床研究；③重復(fù)報(bào)道的研究?jī)H取一篇；④病例報(bào)告、綜述、橫斷面研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例分析等非RCT研究文獻(xiàn)。

1.3? 文獻(xiàn)檢索策略? 檢索的數(shù)據(jù)主要庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library等。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年3月31日。中文檢索詞主要為：寧泌泰、寧泌泰膠囊、精液不液化、隨機(jī)等；英文檢索詞為：nonliquefaction of semen 、ningbitai、randomized controlled trial等。對(duì)各檢索詞進(jìn)行單獨(dú)或聯(lián)合檢索，并篩選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，閱讀題目后進(jìn)行回溯檢索。

1.4? 數(shù)據(jù)篩選與資料提取? 采用NoteExpress 3.4軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入其中并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合研究目的，分別獨(dú)立篩選、提取文獻(xiàn)中的資料，討論處理數(shù)據(jù)篩選和資料提取中的問(wèn)題，并對(duì)提取和錄入結(jié)果逐一核對(duì)。對(duì)于數(shù)據(jù)缺失、不準(zhǔn)確或者不全面的文獻(xiàn)則予以排除。主要提取所納入文獻(xiàn)的一般信息、研究方法及研究對(duì)象的基本情況、治療組與對(duì)照組的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等資料和數(shù)據(jù)。主要結(jié)局指標(biāo)包括療效和不良事件，次要結(jié)局指標(biāo)包括治療后液化時(shí)間、前向運(yùn)動(dòng)精子百分比、精子活力、精子濃度、精液量等。多臂試驗(yàn)則轉(zhuǎn)換為雙臂試驗(yàn)，并按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選相關(guān)治療組的對(duì)照組［10］。

1.5? 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)估表?xiàng)l目對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過(guò)RevMan 5.4軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖。評(píng)價(jià)過(guò)程由兩位研究者單獨(dú)進(jìn)行，然后匯總，并進(jìn)行商討。

1.6? 數(shù)據(jù)分析? 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）作為效應(yīng)量指標(biāo)，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為效應(yīng)量指標(biāo)，皆采取95%置信區(qū)間（CI）。P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用P值和I2值評(píng)估異質(zhì)性：當(dāng)P<0.1，I2≥50%時(shí)，異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合異質(zhì)性，必要時(shí)采用亞組分析，或?qū){入結(jié)果不一致的研究進(jìn)行敏感性分析以對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行探索；當(dāng)P＞0.1，I2≤50%，忽略異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。

2? 結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及流程圖? 未檢索到用寧泌泰膠囊治療精液不液化的國(guó)外文獻(xiàn)，故Meta分析全部為中文文獻(xiàn)，共檢索到37篇相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用NoteExpress 3.4軟件自動(dòng)查重并結(jié)合手動(dòng)查重后，剩余19篇文獻(xiàn)，閱讀摘要和全文后，結(jié)合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入6篇RCT文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

2.2? 納入文獻(xiàn)基本特征? 納入6篇中文RCT文獻(xiàn)［11-16］，共7項(xiàng)研究，總病例數(shù)629例，其中治療組334例、對(duì)照組295例。治療組單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用寧泌泰膠囊治療，對(duì)照組采用安慰劑或在治療組的基礎(chǔ)上減去寧泌泰膠囊治療。各項(xiàng)研究文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.3? 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果? 本研究最終納入寧泌泰膠囊治療精液不液化的RCT研究6篇，合計(jì)629例病例。有2篇文獻(xiàn)［11，16］僅表示采取了“隨機(jī)”分組，但并未表明具體隨機(jī)分組方法，有2篇文獻(xiàn)［12-13］采用了隨機(jī)數(shù)字表法，有1篇文獻(xiàn)［14］采用了數(shù)字隨機(jī)法，有1篇文獻(xiàn)［15］采用了抽簽法，所有研究均未提及隨機(jī)方案的隱藏。所納入的文獻(xiàn)有1篇［12］采取了單盲法，其余5篇［11，13-16］均未提及盲法。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)如圖2、圖3所示。

2.4? Meta分析結(jié)果

2.4.1? 有效率? 共有5項(xiàng)研究［12-14，16］報(bào)道了總有效率，合計(jì)納入病例數(shù)397例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.78，I2＝0%，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示： ［OR=3.96，95%CI（2.31，6.78），P<0.00001］，如圖4所示。表明治療組有效率高于對(duì)照組，提示寧泌泰膠囊可顯著提高精液不液化的臨床療效，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001）。

2.4.1.1? 療程與有效率? 在結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行有效率統(tǒng)計(jì)的5項(xiàng)研究［12-14，16］中，有2項(xiàng)研究［12］療程為12周，有3項(xiàng)研究［13-14，16］療程為4周，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較低（P=0.22，I2＝33%；P=0.91，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，各亞組有效率Meta分析結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.65，95%CI（1.33，10.05），P=0.01；MD=4.09，95%CI（2.17，7.72），P<0.0001］，表明寧泌泰膠囊療程變化對(duì)有效率無(wú)明顯影響，一般治療4周時(shí)治療組療效即顯著高于對(duì)照組，如圖5所示。

2.4.2? 精液液化時(shí)間? 共有5項(xiàng)研究［11-13，15］報(bào)道了寧泌泰膠囊治療后的精液液化時(shí)間，合計(jì)納入病例數(shù)445例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.00001，I2＝90%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組精液液化時(shí)間低于對(duì)照組［MD=-8.53，95%CI（-15.35，-1.70），P=0.01］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如圖6所示。

2.4.2.1? 療程與精液液化時(shí)間? 在結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行精液液化時(shí)間統(tǒng)計(jì)的5項(xiàng)研究［11-13，15］中，有2項(xiàng)研究［13，15］療程為4周，有3項(xiàng)研究［11-12］療程為大于4周，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較高（P=0.00001，I2＝90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，療程為4周的Meta分析結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-8.34，95%CI（-11.58，-5.10），P<0.00001］，而療程大于4周的Meta分析結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-8.57，95%CI（-21.27，-4.13），P=0.19］，表明寧泌泰膠囊治療4周即可明顯縮短精液液化時(shí)間，而當(dāng)療程超過(guò)4周時(shí)并沒(méi)有產(chǎn)生更明顯的效果，如圖7所示。

2.4.3? 前向運(yùn)動(dòng)精子百分比比較? 共有3項(xiàng)研究［11，13-14］報(bào)道了寧泌泰膠囊治療后的前向運(yùn)動(dòng)精子百分比，合計(jì)納入病例數(shù)317例。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。≒=0.39，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組前向運(yùn)動(dòng)精子百分比高于于對(duì)照組［MD=10.54，95%CI（8.51，12.58），P<0.00001］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如圖8所示。

2.4.4? 精子活力比較? 共有3項(xiàng)研究［13-14，16］報(bào)道了寧泌泰膠囊治療后的精子活力情況，合計(jì)納入病例數(shù)267例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.0001，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組精子活力高于對(duì)照組［MD=15.13，95%CI（5.43，24.83），P=0.002］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如圖9所示。

2.4.5? 精子成活率比較? 共有2項(xiàng)研究［14，16］報(bào)道了寧泌泰膠囊治療后的精子成活率情況。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I2＝64%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組精子成活率高于對(duì)照組［MD=8.61，95%CI（0.96，12.25），P=0.03］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如圖10所示。

2.4.6? 精液量比較? 共有3項(xiàng)研究［11，13-14］報(bào)道了寧泌泰膠囊治療后的精液量情況。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組精子濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.06，95%CI（0.01，1.32），P＝0.05］，如圖11所示。

2.5? 不良反應(yīng)? 僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，其中1篇［11］治療組與對(duì)照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，另1篇［15］報(bào)道治療組出現(xiàn)4例胃腸道不適、對(duì)照組出現(xiàn)2例胃腸道不適，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)后考慮兩組患者均服用了紅霉素腸溶片可能是其出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的主要原因。

2.6? 敏感性分析? 對(duì)精液液化時(shí)間、精子存活率、精子活動(dòng)力3個(gè)結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無(wú)明顯縮小，未找到異質(zhì)性來(lái)源。

2.7? 發(fā)表偏倚分析? 因各項(xiàng)指標(biāo)文獻(xiàn)量均小于10篇，故不進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3? 討論

精液不液化是一個(gè)引起男性不育癥的主要因素，西醫(yī)學(xué)認(rèn)為男性生殖系統(tǒng)感染、抗精子抗體、微量元素等多個(gè)因素都參與了精液凝固與液化的調(diào)控，其病因較為復(fù)雜，具體的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步的深入研究［17］。目前精液不液化的治療多采用抗生素或大劑量維生素C，由于缺乏特異性，往往療效不如人意［18］。精液不液化在中醫(yī)中可歸屬為“精凝”范疇［19］，濕熱、瘀血、痰濁為本病的主要病因，其中濕熱夾瘀者偏多，濕為陰邪，其性重濁，黏滯難化，熱為陽(yáng)邪，熏灼精液，濕熱下注，經(jīng)絡(luò)阻滯，久而灼傷陰液，導(dǎo)致精血瘀滯，致精液黏稠難化［20］。寧泌泰膠囊是在傳統(tǒng)苗藥的基礎(chǔ)上研制而成的中成藥，具有清熱解毒、利濕通淋的功效，在臨床上已經(jīng)運(yùn)用多年，目前其廣泛應(yīng)用于中醫(yī)辨證為濕熱下注的泌尿生殖系統(tǒng)疾病［21］的治療。

本研究對(duì)中成藥寧泌泰膠囊治療精液不液化的療效和安全性做了分析，結(jié)果顯示：寧泌泰膠囊可顯著提高精液不液化的臨床療效，縮短精液液化時(shí)間，同時(shí)，還可增加前向運(yùn)動(dòng)精子百分比、提高精子活力、提高精子存活率、增加精液量；安全性方面，僅1個(gè)研究報(bào)道了胃腸道不適，且考慮兩組患者均服用了對(duì)照組藥物可引起的不良反應(yīng)。

本Meta分析具有一定的局限性：①僅納入7篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量偏少且樣本量?。虎谒{文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能原因是寧泌泰為中成藥，未見(jiàn)相關(guān)英文文獻(xiàn)報(bào)道，可能缺乏一定代表性；③部分文獻(xiàn)未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)一步描述、未提及是否實(shí)施盲法以及是否應(yīng)用分配隱藏，可能導(dǎo)致選擇偏倚。

綜上所述，寧泌泰膠囊治療精液不液化具有一定的療效，未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時(shí)其在一定程度上可改善男性的精子質(zhì)量。但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，影響結(jié)果的可靠性，所以尚不能對(duì)寧泌泰膠囊治療精液不液化的療效作出肯定的評(píng)價(jià)，需謹(jǐn)慎使用本研究結(jié)果。仍需要進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本、經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)寧泌泰膠囊治療精液不液化的有效性和安全性。

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（收稿日期：2023-02-13? 編輯：杜玲玉珊）