李璽

【摘要】? 子癇前期（PE）嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。凝血功能障礙與子癇前期患者病情的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密，孕婦可以服用阿司匹林、肝素以及利伐沙班等藥物來預(yù)防子癇前期，通過檢測(cè)血常規(guī)、凝血五項(xiàng)、血管性血友病因子（vWF）、組織因子（TF）、P-選擇素（PS）和血栓彈力圖等相關(guān)指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行早期篩查，并監(jiān)測(cè)凝血、抗凝和纖溶功能，對(duì)有高危因素的妊娠女性進(jìn)行抗凝治療，能夠有效改善妊娠結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】? 子癇前期；凝血功能；檢測(cè)指標(biāo)；治療

中圖分類號(hào)：R714.24+4? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）05-0079-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.05.027

子癇前期是指孕期以血壓升高和蛋白尿?yàn)橹饕卣鞯募膊?，較為嚴(yán)重的患者伴有胎盤早剝、高血壓腦病、心力衰竭、肺水腫、腎功損害等并發(fā)癥，發(fā)病率約3%～8%，可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡，圍生兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)，甚至死亡，對(duì)產(chǎn)婦和胎兒的健康造成極大危害[1]。子癇前期的病因主要是胎盤發(fā)生生理性和病理性變化，從而引起全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血功能異常，形成血栓，最終導(dǎo)致一系列臨床癥狀。若患者未及時(shí)采取預(yù)防治療措施，可引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、多器官功能衰竭（MODS）等并發(fā)癥，對(duì)產(chǎn)婦和胎兒的生命造成嚴(yán)重威脅。目前在保證孕產(chǎn)婦治療安全的前提下，盡量延長(zhǎng)孕周，為胎兒進(jìn)一步生長(zhǎng)延長(zhǎng)時(shí)間，減少圍生兒發(fā)病率和病死率為其治療原則。本文針對(duì)子癇前期患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)變化情況進(jìn)行探究，旨在為其早期預(yù)防與治療提供幫助。

1? ? 正常妊娠女性凝血功能的變化

女性正常妊娠時(shí)血液處于適度的高凝狀態(tài)，這種高凝狀態(tài)是生理性的，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)隨著孕期的增加而加劇改變，其為一種機(jī)體保護(hù)性的生理變化，可有效預(yù)防產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血。凝血功能檢測(cè)指標(biāo)主要包括血常規(guī)、凝血五項(xiàng)（凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、部分活化凝血活酶時(shí)間、D-二聚體、血漿纖維蛋白）、血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物及抗凝血酶[2]。研究發(fā)現(xiàn)，與非孕女性相比較，妊娠期孕婦血漿纖維蛋白含量增加50%～65%，其分娩前峰值平均可達(dá)到4.5 g/L，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和凝血酶時(shí)間也明顯變短，抗凝血酶含量降低，血液處于高凝低抗凝狀態(tài)，可以更好地預(yù)防產(chǎn)后出血。此外，孕婦還可出現(xiàn)D-二聚體含量升高、血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物降低、纖溶酶含量增加等纖溶活性降低表現(xiàn)。

2? ? 子癇前期發(fā)病機(jī)制

子癇前期是妊娠期多系統(tǒng)紊亂綜合征，主要表現(xiàn)為妊娠中后期出現(xiàn)高血壓和尿蛋白異常情況，同時(shí)伴有血小板持續(xù)減少、凝血功能異常、局部產(chǎn)生血栓、血管內(nèi)溶血等一系列血液系統(tǒng)異常情況，嚴(yán)重時(shí)可引起臟器損傷。子癇前期是妊娠期的特發(fā)疾病，炎癥反應(yīng)和胎盤因素共同引起血管痙攣以及血管內(nèi)皮損傷，或由于飲食、環(huán)境等因素進(jìn)一步導(dǎo)致凝血功能改變，使機(jī)體處于病理性高凝狀態(tài)。早發(fā)型子癇前期在妊娠34周前發(fā)病，早期病理改變主要為凝血功能亢進(jìn)、凝血纖溶活性失常，易導(dǎo)致血栓形成，一旦形成血栓，風(fēng)險(xiǎn)增加，會(huì)造成組織缺氧以及微循環(huán)淤滯，最終使臟器出現(xiàn)不同程度的損傷。血管內(nèi)皮受到損傷時(shí)，內(nèi)皮下膠原和組織因子暴露，血小板被激活，且胎盤功能障礙、絨毛被破壞導(dǎo)致大量凝血活酶進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，抗凝血酶活性被抑制，合成減少，進(jìn)一步加重血液高凝情況。

3? ? 子癇前期患者凝血功能的變化

子癇前期患者的臨床癥狀表現(xiàn)為血壓升高，尿蛋白含量升高，凝血功能發(fā)生異常，相關(guān)臟器發(fā)生病變?；颊咴诎l(fā)病早期血液處于高凝狀態(tài)，纖溶活性失調(diào)，較容易形成血栓，導(dǎo)致血液循環(huán)淤滯和組織缺氧，心、肺、腎等臟器發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷。子癇前期患者的致病因素主要有炎癥反應(yīng)和胎盤病變，可引起血管內(nèi)皮損傷，凝血功能發(fā)生變化，血栓形成的概率增加，導(dǎo)致機(jī)體處于血液高凝狀態(tài)。相比于正常妊娠婦女，子癇前期患者體內(nèi)的雌激素含量下降，T細(xì)胞不能完全發(fā)揮作用，致使機(jī)體發(fā)生免疫耐受。此外，白介素分泌異常，自然殺傷（NK）細(xì)胞與滋養(yǎng)層細(xì)胞的相互作用使得滋養(yǎng)層細(xì)胞不能代替子宮動(dòng)脈管壁中的平滑肌細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)胎盤缺氧和炎癥反應(yīng)，刺激滋養(yǎng)層細(xì)胞炎癥小體活化，血管內(nèi)皮受到損傷，組織因子暴露，血小板被激活且消耗增加，最終內(nèi)外源性凝血途徑均被激活[3]。另外，胎盤病變導(dǎo)致絨毛功能被破壞，大量的凝血活酶參與血液循環(huán)，而抗凝血酶活性被抑制，機(jī)體進(jìn)入血液高凝狀態(tài)。若患者發(fā)生胎盤早剝和產(chǎn)后出血情況，大量的凝血因子釋放，則會(huì)引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血或多器官功能障礙綜合征，直接危及生命安全。

4? ? 子癇前期患者凝血相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)

實(shí)驗(yàn)室常規(guī)的凝血功能檢測(cè)指標(biāo)主要有血常規(guī)、凝血五項(xiàng)、血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物、抗凝血酶。相比正常妊娠女性，子癇前期患者的血小板數(shù)量降低，而血小板平均容積和血小板分布寬度明顯升高，表明患者體內(nèi)血小板的損耗增多。此外，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、抗凝血酶含量下降，而D-二聚體含量升高，提示患者凝血功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，同時(shí)抗凝功能下降，因此血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于病情較嚴(yán)重的患者，其血漿纖維蛋白的消耗降低，D-二聚體含量增多，凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，血小板含量持續(xù)下降，血小板平均容積和血小板分布寬度進(jìn)一步升高，致使血小板功能受到嚴(yán)重?fù)p耗與破壞，大量新生成的血小板尚不成熟，不能起到凝血作用，整個(gè)機(jī)體處于低凝血和纖溶亢進(jìn)時(shí)期，應(yīng)及時(shí)給予抗纖溶藥物進(jìn)行治療，若未及時(shí)采取治療，患者可能發(fā)生產(chǎn)后出血。

凝血功能特異性指標(biāo)主要包括血管性血友病因子、組織因子、P-選擇素等，雖尚未得到廣泛應(yīng)用，但其比常規(guī)檢測(cè)的敏感性與特異性更強(qiáng)，有利于子癇早期患者及時(shí)診斷與治療。血管性血友病因子（vWF）是一種糖蛋白，能夠與膠原蛋白和血小板結(jié)合，當(dāng)血管發(fā)生破裂時(shí)，vWF介導(dǎo)血小板聚集黏附至膠原纖維上，促使血栓形成，起到止血作用。vWF-cp是一種vWF的裂解酶，其能夠裂解vWF多聚體，調(diào)節(jié)vWF與膠原蛋白和血小板間的黏附[4]。相比正常孕婦，子癇患者體內(nèi)的vWF含量升高，vWF-cp活性較低，表明血管內(nèi)皮損傷嚴(yán)重。上述指標(biāo)在懷孕24周可進(jìn)行檢測(cè)，其作為血管損傷的標(biāo)志物，能夠反映病情的發(fā)展程度。組織因子（TF）是人體必不可少的跨膜單鏈糖蛋白，主要功能是啟動(dòng)血液凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在血栓形成過程中起著重要作用。研究表明，子癇前期患者血漿中的TF水平顯著升高，凝血酶生成增加，TF參與子癇前期患者血液高凝狀態(tài)的形成[5]。此外，TF不僅是一種促炎因子，而且是促進(jìn)vWF增加的刺激因子。P-選擇素（PS）又稱GMP140，主要介導(dǎo)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞與血小板黏附，有利于炎癥部位白細(xì)胞招募到血栓部位，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成，同時(shí)，P-選擇素是靜脈血栓形成的重要標(biāo)志物。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在孕11～13周進(jìn)行檢查時(shí)，子癇前期患者的PS含量明顯高于正常妊娠女性，表明PE患者血小板在早期已發(fā)生活化，且存在潛在的血管內(nèi)皮損傷和血小板活化[6]。說明P-選擇素對(duì)子癇前期患者有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

血栓彈力圖（TEG）可用于觀察血液凝固的動(dòng)脈和纖維蛋白形成過程的動(dòng)力學(xué)變化。相關(guān)指標(biāo)包括：（1）反應(yīng)時(shí)間（R），指被檢樣品中尚無纖維蛋白形成；（2）凝固時(shí)間（K），指被檢樣品中開始形成纖維蛋白；（3）兩側(cè)曲線的最寬距離（MA），指血栓形成的最大幅度；（4）血栓彈力圖（ε），指血栓的彈性的大??；（5）最大凝固時(shí)間（m），指凝固時(shí)間至最大振幅的時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女R值降低，α角、MA、CI值明顯增高，表明妊娠后期孕婦機(jī)體處于高凝狀態(tài)，纖溶活性降低，有助于預(yù)防產(chǎn)后出血[7]。然而，子癇前期患者的血液高凝狀態(tài)更強(qiáng)，凝血啟動(dòng)時(shí)間和纖溶性降低，隨著病情的加重，凝血因子和血小板消耗增多，機(jī)體進(jìn)入低凝期，凝血啟動(dòng)時(shí)間變長(zhǎng)，α角、MA、CI值下降，患者產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)升高。PE患者TEG指標(biāo)的水平隨著病情加重而變化，R、K延長(zhǎng)，α角降低，MA減小表明凝血功能受到嚴(yán)重破壞。因此，通過凝血五項(xiàng)等指標(biāo)的檢測(cè)可以準(zhǔn)確判斷機(jī)體凝血功能是否發(fā)生紊亂，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。vWF、TF和PS等特異性指標(biāo)有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)子癇前期患者，進(jìn)而盡早實(shí)施治療。血栓彈力圖可反映纖維蛋白的形成速度，溶解狀態(tài)和凝狀的堅(jiān)固性，彈力度等，醫(yī)生在動(dòng)態(tài)情況下可以明確患者凝血到纖溶的整個(gè)過程，對(duì)明確病情進(jìn)展及選擇治療方案具有積極意義。

5? ? 對(duì)子癇前期患者的早期干預(yù)及治療

近年來，越來越多的研究表明小劑量阿司匹林能夠改善子癇前期患者在早期發(fā)病過程中的血液高凝狀態(tài)，從而有效預(yù)防其發(fā)生發(fā)展。美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)在2013年發(fā)布的《妊娠期高血壓疾病診斷管理指南》指出，若患者病情反復(fù)發(fā)作或在孕34周之前發(fā)作，應(yīng)從妊娠早期結(jié)束時(shí)開始每天服用小劑量阿司匹林，以降低子癇前期的發(fā)生率[8]。阿司匹林是一種抗血小板藥物，通過抑制前列腺素環(huán)氧化酶的活性，減少血栓素A2（TXA2）的生成，對(duì)TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生不可逆抑制作用，抑制低濃度膠原、血凝酶、抗原-抗體復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集和血栓形成，改善凝血功能，減少血管痙攣。根據(jù)高危孕婦子癇前期的不同情況選擇阿司匹林的最佳劑量。

低分子肝素（LMWH）是臨床上廣泛應(yīng)用的抗凝藥，用于預(yù)防血栓或血栓性疾病，對(duì)已經(jīng)形成的深靜脈血栓具有良好治療效果，在血液透析中預(yù)防血凝塊形成。低分子肝素具有注射方法簡(jiǎn)單易操作、注射部位易選擇、抗凝血效果好等優(yōu)點(diǎn)，具有抗凝血和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，作用于活化的X因子，并可與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，特異性地對(duì)凝血因子Ⅻa產(chǎn)生滅活作用，改善胎盤供血和宮內(nèi)微環(huán)境[9]。LMWH可促使血漿纖溶酶原激活劑的釋放，阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的過程，使胎兒血液循環(huán)量增加，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。與普通肝素相比，低分子肝素生物利用度更高，作用持久，安全性更高，對(duì)孕婦和胎兒均無明顯的毒副作用。預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素及阿司匹林能夠有效減少重度子癇前期患者并發(fā)癥的發(fā)生，有良好的臨床應(yīng)用前景。

利伐沙班是一種選擇性Xa直接作用抑制劑，Xa因子為內(nèi)源性和外源性凝血途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是共同凝血途徑的第一步。Xa因子抑制劑可以減少凝血酶的生成，使血小板活化受限，PS的表達(dá)降低，但不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶活性，對(duì)生理性止血功能影響較小。利伐沙班與其他抗凝藥物聯(lián)合使用時(shí)，需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。

子癇前期患者未及時(shí)治療容易發(fā)展為急性彌散性血管內(nèi)凝血（coagulation），體內(nèi)的血液凝血機(jī)制被彌散性激活，導(dǎo)致組織和器官損傷，因此需要盡快進(jìn)行凝血與抗纖溶治療[10-11]。DIC的病死率較高，為31%～80%，其治療方案應(yīng)依據(jù)患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度來制定[12]。首先，需要加強(qiáng)基礎(chǔ)性疾病的治療，對(duì)提高生存率有重要作用。此外，患者可以應(yīng)用血液制品治療，如新鮮冰凍血漿、新鮮全血、凝血酶原復(fù)合物等，有助于維持血液循環(huán)功能的穩(wěn)定。纖溶抑制劑可以抑制纖溶酶原激活劑誘導(dǎo)的血纖蛋白凝塊溶解，需在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用?；颊卟∏榧右钥刂坪蟊M快終止妊娠。

6? ? 總結(jié)

子癇前期在孕婦中的發(fā)生率約為5%，可導(dǎo)致15%的早產(chǎn)兒和42%的孕婦死亡，嚴(yán)重威脅母兒健康和生命。研究發(fā)現(xiàn)伴有高血壓和血管疾病的妊娠婦女更為常見，應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)高危妊娠女性凝血功能動(dòng)態(tài)變化情況的監(jiān)測(cè)。子癇前期病因素復(fù)雜，目前認(rèn)為凝血功能相關(guān)指標(biāo)的變化是其病理表現(xiàn)的基礎(chǔ)，子癇前期一經(jīng)診斷，避免重度高血壓、子癇、心功能衰竭、肺水腫、DIC以及胎盤早剝等嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)子癇前期的早期預(yù)防，早期治療。

綜上所述，子癇前期是多種因素共同參與的結(jié)果，通過血常規(guī)、凝血五項(xiàng)、血管性血友病因子（vWF）、組織因子（TF）、P-選擇素（PS）和血栓彈力圖等指標(biāo)檢測(cè)并監(jiān)測(cè)凝血、抗凝和纖溶功能，有利于疾病的早期篩查與治療方案的及時(shí)實(shí)施，對(duì)改善妊娠結(jié)局有重要作用。

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（收稿日期：2022-11-09）