喬光念 肖遙 戴大鵬 李愛民

[摘要]?腦出血是一種致死率極高的疾病，腦出血后血腫擴(kuò)大更是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的因素之一。早期預(yù)測(cè)腦出血患者血腫擴(kuò)大的發(fā)生對(duì)其治療具有重要意義。本文從炎癥指標(biāo)、電解質(zhì)、ABO血型、血腫形態(tài)及影像學(xué)等角度對(duì)腦出血后血腫擴(kuò)大相關(guān)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?腦出血；血腫擴(kuò)大；相關(guān)因素

[中圖分類號(hào)]?R651.15??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.032

腦出血（intracerebral?hemorrhage，ICH）是最嚴(yán)重的腦卒中類型，其病死率極高。Delcourt等[1]研究顯示，60%～73%的ICH患者會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大（hematoma?expansion，HE），其會(huì)對(duì)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)及疾病預(yù)后產(chǎn)生不良影響。因此，早期預(yù)測(cè)HE對(duì)于ICH的治療有重要意義。HE被定義為患者先后2次的顱腦CT掃描結(jié)果顯示其腦出血量增加33%或12.5ml[2]。本文從炎癥指標(biāo)、電解質(zhì)、ABO血型、血腫形態(tài)和影像學(xué)等方面，對(duì)ICH患者HE發(fā)生預(yù)測(cè)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1??炎癥指標(biāo)

1.1??C反應(yīng)蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）是較為重要且常見的炎癥標(biāo)志物。Kuhlmann等[3]研究發(fā)現(xiàn)，CRP可破壞血–腦脊液屏障，從而導(dǎo)致HE的發(fā)生。Di等[4]研究發(fā)現(xiàn)，ICH患者CRP濃度的迅速升高與HE相關(guān)，CRP>10mg/L可獨(dú)立預(yù)測(cè)早期HE的發(fā)生[5]。超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity?C-reactive?protein，hs-CRP）也是機(jī)體重要的炎癥標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平與血腫量呈正相關(guān)，且與HE發(fā)生相關(guān)[6-7]。

1.2??白細(xì)胞

Morotti等[8]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低，ICH發(fā)生后白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加不僅是非特異性的應(yīng)激反應(yīng)，還可改善凝血功能，防止病情惡化；中性粒細(xì)胞與HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，活化的中性粒細(xì)胞可釋放組織因子促進(jìn)凝血，且可增強(qiáng)凝血酶活性并生成纖維蛋白。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增加是HE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與HE無(wú)相關(guān)性[8-9]。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與HE的發(fā)生明顯相關(guān)。與其他類型的白細(xì)胞相比，嗜酸性粒細(xì)胞具有最佳的預(yù)測(cè)能力，可有效預(yù)測(cè)HE的發(fā)生，但其具體的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。

1.3??乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）是一種廣泛存在于人體中的酶，細(xì)胞損傷時(shí)被釋放到血液中，是一種很有前景的炎癥標(biāo)志物，其抑制劑可用于抗炎[10]。有研究表明，腦梗死和缺氧缺血性腦病的患者LDH明顯升高[11]。Chu等[12]和Wang等[13]發(fā)現(xiàn)，ICH后患者血清中較高水平的乳酸脫氫酶與HE有關(guān)，是ICH患者發(fā)生HE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Wang等[13]以患者剛?cè)朐簳r(shí)的乳酸脫氫酶濃度、患者發(fā)病到初次做CT掃描的時(shí)間為基礎(chǔ)建立TsL模型，發(fā)現(xiàn)該模型的預(yù)測(cè)能力較單一的乳酸脫氫酶的預(yù)測(cè)能力好。

編碼乳酸脫氫酶的基因有多種亞型，包括LDHA、LDHB、LDHC和LDHD。Chu等[12]發(fā)現(xiàn)，ICH患者血清中主要是LDHA升高，而LDHA與血管內(nèi)皮損傷和血管生成有關(guān)[14]，這可能是LDH介導(dǎo)HE發(fā)生的一個(gè)機(jī)制。

2??血清電解質(zhì)對(duì)腦血腫擴(kuò)大的影響

2.1??血清Ca2+

Ca2+參與凝血過(guò)程，在HE的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，低鈣血癥與HE相關(guān)[15]。其機(jī)制為：①低鈣血癥可導(dǎo)致凝血功能受損[16]。②Ca2+可松弛血管平滑肌，從而引起血管擴(kuò)張、血壓下降[17]；而低鈣血癥患者的血壓升高，從而導(dǎo)致HE的發(fā)生[18]。③血鈣降低會(huì)導(dǎo)致血小板功能發(fā)生障礙[19]。Morotti等[20]研究認(rèn)為，Ca2+的水平與血壓變化無(wú)明顯相關(guān)性，其更多的是通過(guò)影響凝血過(guò)程來(lái)影響腦血腫；但Zhang等[15]研究認(rèn)為，血清Ca2+水平與收縮壓存在顯著關(guān)聯(lián)性[15]。因此，血清Ca2+在血壓變化方面的具體作用有待進(jìn)一步論證。

2.2??血清Mg2+

血–腦脊液屏障可維持Mg2+在腦和腦脊液中的較高濃度[21]。當(dāng)血–腦脊液屏障損傷時(shí)，腦脊液中的Mg2+濃度可能會(huì)降低[22]?，F(xiàn)已證實(shí)，ICH患者的低血清Mg2+水平與較大的初始血腫及HE相關(guān)[23]。

2.2.1??Mg2+影響凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)??Mg2+影響凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制：低鎂血癥通過(guò)影響甲狀旁腺激素水平誘導(dǎo)低鈣血癥，而低鈣血癥可導(dǎo)致凝血及血小板功能障礙[21]；同時(shí)，Mg2+可影響凝血因子的活性。有證據(jù)表明，雖在正常情況下Mg2+不參與凝血反應(yīng)，但其在凝血反應(yīng)中具有生理作用[24]。其主要表現(xiàn)：增強(qiáng)凝血因子Ⅷ對(duì)凝血因子Ⅸa的親和力，進(jìn)而增強(qiáng)凝血因子Ⅹ的活力[21]；Mg2+通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子/Ⅶa增強(qiáng)凝血因子Ⅹ的活力。研究證實(shí)，Mg2+和Ca2+的聯(lián)合可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子/Ⅶa的酶活性高于Ca2+的單獨(dú)使用[21]。

2.2.2??Mg2+影響血小板聚集??Jafari等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Mg2+可抑制血小板聚集，其機(jī)制主要：①M(fèi)g2+可影響血小板表面性質(zhì)并降低其聚集穩(wěn)定性，對(duì)血小板在損傷部位的黏附作用產(chǎn)生不利影響；②Mg2+可抑制血小板致密顆粒釋放腺苷二磷酸、腺苷三磷酸等物質(zhì)，進(jìn)而影響血小板的活化、募集及聚集。

2.2.3??Mg2+與高血壓??研究顯示，高血壓與ICH患者HE相關(guān)[25]。Behrouz等[26]研究表明，低鎂血癥與較高的收縮壓相關(guān)。Mg2+降低血壓的機(jī)制主要為：①發(fā)揮Ca2+通道阻滯劑作用，抑制血管平滑肌的收縮；②Mg2+與Na+競(jìng)爭(zhēng)血管平滑肌上的結(jié)合位點(diǎn)，增加前列腺素E的水平，協(xié)同K+誘導(dǎo)血管擴(kuò)張；③腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)與Mg2+相關(guān)，與血壓正常人群相比，腎素水平較高的高血壓患者的血清Mg2+水平明顯降低[21]。

2.2.4??Mg2+與全身炎癥反應(yīng)??ICH由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)，而Mg2+在炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起重要作用[27]。研究證實(shí)，低鎂血癥可增加白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平，從而激活炎癥反應(yīng)[28]。高水平的炎癥細(xì)胞可破壞人體血–腦脊液屏障，導(dǎo)致ICH后毛細(xì)血管的通透性增加，進(jìn)而形成腦血腫[29]。

3??ABO血型

有研究認(rèn)為，血型與凝血功能相關(guān)，非O型血的人群更易發(fā)生心肌梗死、腦血管缺血等事件[30]。O型血患者的血清血管性血友病因子和凝血因子Ⅷ水平較低，這種差異的30%可歸因于ABO血型，O型血是潛在的出血危險(xiǎn)因素[30]。Johansson等[31]研究發(fā)現(xiàn)，ABO血型、血管性血友病因子與ICH風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。He等[32]研究發(fā)現(xiàn)，O型血的ICH患者更易出現(xiàn)HE，其可獨(dú)立預(yù)測(cè)HE的發(fā)生。Roh等[33]分析發(fā)現(xiàn)，B型血與HE相關(guān)。這一觀點(diǎn)與大多數(shù)研究觀點(diǎn)不一致，推測(cè)其原因可能為：①在其進(jìn)行的研究中，對(duì)發(fā)病患者進(jìn)行基線CT數(shù)據(jù)的收集延長(zhǎng)至24h，而HE通常出現(xiàn)在發(fā)病后幾小時(shí)內(nèi)，O型血患者在基線CT前便出現(xiàn)了HE，可能存在選擇偏差。②研究中的B血型患者具有更嚴(yán)重的腦損傷及更高的初始血壓，這也是發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)因素。③Cines等[34]研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞可黏附于血管內(nèi)皮并參與止血，說(shuō)明雖然B型血血管性血友病因子的水平較O型血患者高，使患者處于較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，但內(nèi)皮細(xì)胞破裂后，B型血紅細(xì)胞無(wú)法黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，影響凝血功能進(jìn)而導(dǎo)致HE的發(fā)生。另有研究表明，ABO血型患者在凝血方面的差異不僅通過(guò)血管性血友病因子/凝血因子Ⅷ體現(xiàn)，也可能通過(guò)黏附因子影響內(nèi)皮–白細(xì)胞的相互作用[35]。

4??血腫形態(tài)模式

描述血腫形態(tài)變化的模型可預(yù)測(cè)HE。有研究應(yīng)用表面規(guī)則（surface?regularity，SR）指數(shù)描述血腫的形態(tài)學(xué)改變，SR的取值范圍為0～1，值越小，血腫的形態(tài)越不規(guī)則；研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)HE患者的血腫SR指數(shù)<未發(fā)生HE的患者的SR指數(shù)，表明血腫形態(tài)越不規(guī)則，發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)越大[36-37]。

5??影像學(xué)征象

目前CT是診斷急性ICH的金標(biāo)準(zhǔn)，主要包括CT平掃和CT血管成像（CT?angiography，CTA）。

5.1??CT平掃征象

關(guān)于應(yīng)用CT平掃征象預(yù)測(cè)HE發(fā)生的研究較多，主要有混雜密度征、黑洞征、島征、衛(wèi)星征、低密度征和漩渦征?；祀s密度征、黑洞征和島征均有較高的特異度，但其敏感度較低。低密度征和漩渦征是否能預(yù)測(cè)HE的發(fā)生尚無(wú)明確定論。

5.2??CTA征象

Wada等[38]研究認(rèn)為，CTA點(diǎn)征是指腦血腫區(qū)域內(nèi)的微小增強(qiáng)灶。研究表明，出現(xiàn)點(diǎn)征的ICH患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)可增加8～9倍[39]。91%發(fā)生HE的ICH患者可在其CTA圖像上觀察到點(diǎn)征，點(diǎn)征是ICH患者發(fā)生HE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[40]。目前點(diǎn)征的定義有3種：①血腫范圍內(nèi)的高密度微小增強(qiáng)灶[41]；②出血范圍內(nèi)一個(gè)或多個(gè)任意大小和形態(tài)的造影劑聚集區(qū)域、與血腫周圍正?；虍惓Ｑ茏咝胁贿B續(xù)且衰減率≥120HU[42]；③血腫邊緣的CTA圖像顯示蛇形或斑點(diǎn)狀造影劑密度，密度是血腫背景密度的2倍且不接觸血腫外的血管[43]。在一項(xiàng)薈萃分析中研究發(fā)現(xiàn)，上述3種不同定義檢測(cè)出的點(diǎn)征均顯示出與HE的相關(guān)性，其中第2種一定具有更高的相關(guān)性。

此外，CTA滲漏征和CT灌注成像（CT?perfusion?imaging，CTPI）點(diǎn)征也可預(yù)測(cè)HE的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，CTPI點(diǎn)征可檢測(cè)出動(dòng)態(tài)點(diǎn)征，出現(xiàn)點(diǎn)征的頻率較CTA高，故預(yù)測(cè)結(jié)果具有較高的敏感性[44]。CTA滲漏征由Orito首次提出，是指在CTA動(dòng)脈期和延遲期選取密度變化最大的區(qū)域，延遲期CT值較動(dòng)脈期升高10%為陽(yáng)性[45]。研究發(fā)現(xiàn)，CTA滲漏征預(yù)測(cè)HE的敏感性高于CTA點(diǎn)征[45]。

6??小結(jié)與展望

HE發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是血–腦脊液屏障功能的損害，主要包括血–腦脊液屏障本身的損害及凝血功能的失調(diào)。炎癥指標(biāo)、電解質(zhì)、血腫自身的形態(tài)特點(diǎn)及影像學(xué)征象均可以獨(dú)立預(yù)測(cè)HE的發(fā)生，將上述幾個(gè)指標(biāo)聯(lián)合構(gòu)建預(yù)測(cè)模型可提高預(yù)測(cè)HE的準(zhǔn)確性，這有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2022–10–17）

（修回日期：2023–08–02）