李智聞 綜述，李蓓，鄭燕林 審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)眼科學(xué)院，成都 610032；2.成都市第一人民醫(yī)院，成都 610032；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，成都 610032)

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)又稱為格雷夫斯眼病(Graves’ophthalmopathy,GO)，是一種可導(dǎo)致眼外肌、眼眶脂肪和結(jié)締組織炎癥的器官特異性自身免疫性疾病[1]，其發(fā)病率居成人眼眶病之首[2]。本病可發(fā)生在不同甲狀腺功能狀態(tài)的患者中，包括甲狀腺功能亢進(甲亢)、亞臨床甲亢、甲狀腺功能減退(甲減)、亞臨床甲減，以及甲狀腺功能正常者[3]。眼表是一個微妙而復(fù)雜的系統(tǒng)，除了角膜、結(jié)膜、瞼板腺、淚腺和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)外，免疫細胞、激素甚至微生物群等其他成分也參與調(diào)節(jié)眼表的動態(tài)平衡，其中任何一種成分的改變都可以引起眼表的動態(tài)平衡失衡[4]。目前TAO患者眼表損害的具體機制尚不明確，本文將TAO 的眼表損害臨床表現(xiàn)及病理改變進行歸納如下。

1 臨床表現(xiàn)

TAO所致眼表損害的臨床表現(xiàn)多樣，常見的癥狀包括：眼干澀、異物感和(或)磨砂樣感、視疲勞、眼瞼沉重感、黏性分泌物、刺痛、流淚、視物模糊和(或)視力波動、癢感、畏光、眼紅、燒灼感、畏風(fēng)，重者可致角膜炎、角膜潰瘍等。常見體征包括：角膜上皮損傷、脫落、熒光素染色結(jié)果升高、神經(jīng)敏感性降低、角膜渾濁；結(jié)膜充血、水腫；瞼板腺開口堵塞或加重；淚液分泌試驗下降；淚膜破裂時間縮短等。

2 病理改變與機制

2.1 角膜

2.1.1 角膜上皮

Mohsen等[5]發(fā)現(xiàn)中重度 TAO患者超過 2/3 的眼睛角膜熒光素染色強度明顯高于正常人。這與TAO患者角膜的暴露時間過長有密切關(guān)系。由于角膜長時間暴露在空氣中引起干燥、上皮脫落，或繼發(fā)感染，嚴重者甚至出現(xiàn)暴露性角膜炎和潰瘍[6]，由于角膜上皮的持續(xù)性缺損，角膜基質(zhì)成纖維細胞通過調(diào)節(jié)細胞因子、趨化因子，使局部發(fā)生以多核白細胞為中心的炎癥細胞浸潤，并且分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，引起以Ⅰ型膠原為中心的細胞外基質(zhì)破壞，角膜基質(zhì)融解，形成潰瘍。

2.1.2 角膜神經(jīng)與敏感性

在生理情況下，角膜傳入神經(jīng)的刺激會引起眼瞼閉合和淚液分泌，角膜神經(jīng)釋放的營養(yǎng)因子有助于調(diào)節(jié)傷口修復(fù)、維持角膜的健康[7]。角膜神經(jīng)功能障礙會破壞眼表的穩(wěn)態(tài)，引起各種眼表不適癥狀[8]。Wu[9]等通過體內(nèi)共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)，TAO患者的中央角膜基底神經(jīng)叢參數(shù)值均低于正常人，包括角膜神經(jīng)纖維密度、角膜神經(jīng)分支密度、角膜神經(jīng)纖維長度、角膜神經(jīng)纖維總分支密度、角膜神經(jīng)纖維面積、角膜神經(jīng)纖維寬度和角膜神經(jīng)纖維分形維數(shù)(均P＜0.001)。Villani等[10]研究發(fā)現(xiàn)TAO患者角膜神經(jīng)數(shù)量減少，神經(jīng)纖維的彎曲度和珠狀結(jié)構(gòu)的數(shù)量增加，推測這是全身性疾病相關(guān)的神經(jīng)叢的代謝激活有關(guān)的一種表現(xiàn)，這可能是神經(jīng)退化或損傷的后續(xù)反饋機制[11]。角膜上皮含有豐富的感覺神經(jīng)，角膜神經(jīng)的受損使角膜敏感性下降。角膜感覺功能使角膜能夠?qū)Ω鞣N熱、機械和化學(xué)刺激迅速反應(yīng)，對眼表的結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要。Vasilis等[12]用新型Chochet-Bonnet觸覺計測量角膜中央的角膜敏感度，結(jié)果顯示TAO患者雙眼角膜敏感度明顯低于正常人(P＜0.05)。TAO患者角膜敏感性的下降可能會導(dǎo)致短暫或長期的眼部并發(fā)癥。Villani等[10]揭示了TAO患者角膜敏感性與眼球突出呈負相關(guān)(P＜0.001)。

2.1.3 角膜內(nèi)皮

角膜內(nèi)皮是面向前房的最內(nèi)層角膜，通過“泵漏”功能保持角膜透明度。角膜內(nèi)皮的嚴重損傷會導(dǎo)致角膜渾濁、水腫，影響角膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。Zhou[13]等研究表明，TAO患者角膜內(nèi)皮細胞的形態(tài)變化更多并且體積更大，細胞面積變異系數(shù)顯著更高，并且與臨床活動評分(clinical activity score,CAS)呈正相關(guān)(P＜0.001)。這些結(jié)果推測TAO患者的角膜內(nèi)皮可能承受了更大的壓力，需通過改變內(nèi)皮細胞的體積來補償丟失的細胞所占面積。

2.1.4 角膜生物力學(xué)特點

角膜生物力學(xué)特性是角膜在壓力下可逆變形的能力，其降低反映的是角膜組織承受壓力的能力下降[14]。Karabulut等[15]利用眼反應(yīng)分析儀研究了TAO患者的角膜遲滯(corneal hysteresis,CH)測量角膜黏彈性，反應(yīng)角膜組織吸收和耗散能量的能力，結(jié)果顯示TAO患者的CH較正常人明顯降低。Pandey 等[16]、Moghimi等[17]也得出了類似的結(jié)論。推測TAO患者可能在引起角膜生物力學(xué)參數(shù)變化的微觀結(jié)構(gòu)中發(fā)生了變化，導(dǎo)致角膜抗壓能力的下降。

2.2 結(jié)膜

2.2.1 細胞改變

有研究發(fā)現(xiàn)，相比正常人，TAO患者上方球結(jié)膜淺表上皮細胞和杯狀細胞密度明顯降低，朗格漢斯細胞密度和結(jié)膜上皮鱗狀化生程度明顯更高(均P＜0.05)[18]。然而，TAO組顳球結(jié)膜淺表上皮細胞密度未有下降。據(jù)此猜測可能上方球結(jié)膜的淺表上皮在眨眼時受到較高的機械壓力，這種機械損傷會產(chǎn)生炎癥刺激，促使結(jié)膜上皮細胞和淋巴細胞產(chǎn)生和分泌各種細胞因子，包括白介素-1α (IL-1α)、IL-1β、IL-6、IL-8、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)進入淚膜[19]。淚膜內(nèi)細胞因子水平升高會反過來損害眼表上皮的終末分化，導(dǎo)致眼表上皮表達保護分子的能力受損，眼表保護機制惡化，影響結(jié)膜上皮細胞的更新[20]。其次，理論上TAO患者的上方球結(jié)膜由于眼球突出和上眼瞼回縮而受到的淚膜保護少于顳部。結(jié)膜杯狀細胞密度降低的確切機制仍然未知，但結(jié)膜杯狀細胞的減少可能會改變黏蛋白的表達，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，至于鱗狀化生的升高推測可能與眼瞼邊緣反射距離有關(guān)，具體機制尚待探究[18]。

2.2.2 血管改變

TAO患者的活動等級是根據(jù)Mourits在1983年提出的CAS系統(tǒng)進行分類的。其中，結(jié)膜癥狀如充血和水腫也被列入評分之一，結(jié)膜高度充血水腫表明疾病可能處于炎癥活動期。此時觀察到TAO患者血管密度更大，微血管形態(tài)更復(fù)雜，血流速度、血流量與正常人之間也有明顯差異[21]。血流速度的改變是由于血管壁剪切應(yīng)力的變化而引起人結(jié)膜毛細血管中血管直徑的改變[22]。此時活動期結(jié)膜上皮人白細胞抗原-DR(HLA-DR)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達增加[23]，ICAM-1升高提示結(jié)膜炎癥細胞、免疫細胞(尤其白細胞、T淋巴細胞)的募集增強，HLA-DR的表達可以促使結(jié)膜上皮傳遞抗原，激活不同免疫通路，擴大炎癥反應(yīng)。提示微血管形態(tài)學(xué)、血流動力學(xué)測量、HLA-DR、ICAM-1檢測在診斷活動性 TAO方面表現(xiàn)良好。

2.3 瞼板腺

瞼板腺(meibomian gland,MG)是眼瞼特殊的皮脂腺，其在瞼板上呈垂直于瞼緣、互相平行的柵欄狀排列，其腺泡內(nèi)瞼板細胞分泌的脂質(zhì)由眨眼動作泵送至眼瞼邊緣，穩(wěn)定淚膜，降低表面張力，從而防止淚液蒸發(fā)[24-25]。TAO可引起瞼板腺的腺周炎癥，改變患者的MG數(shù)量、面積、分泌功能，引起眼表組織損害。

2.3.1 腺體脫落及堵塞

Vannarut等[26]研究發(fā)現(xiàn)TAO組瞼板腺缺失的平均面積高于正常組，但TAO組平均瞼脂質(zhì)量及瞼板腺可表達性均高于對照組(均P＜0.05)，且脂質(zhì)層厚度(lipid layer thickness,LLT)與正常組相差不大。推測TAO患者的瞼板腺缺失較多，但剩余的瞼板腺可能會產(chǎn)生正?；蛟鰪娝降闹|(zhì)，配合強力眨眼促進脂質(zhì)從腺管分泌，從而維持正常的 LLT。這與Finis[27]的研究結(jié)果一致。此外還有研究者提出[28-29]，與非活動性 TAO患者相比，活動性 TAO 患者的瞼板腺脫落率明顯更高，進一步研究顯示了CAS評分與活動性和非活動性TAO 患者瞼板腺脫落程度之間的正相關(guān)關(guān)系，當(dāng)然這一結(jié)果尚需要更多研究進一步證實。程勝男等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TAO組瞼緣血管擴張評分與瞼板腺開口堵塞評分均高于正常組(P＜0.01)，這可能是TAO對瞼緣的炎癥反應(yīng)促使局部毛細血管擴張，眼表炎癥引起的淚膜蒸發(fā)率升高導(dǎo)致熱量損失，眼表溫度降低，增加了瞼脂的黏度；這種黏度變化會導(dǎo)致腺體功能惡化，增加脂質(zhì)排出的難度，從而引起瞼板腺開口堵塞[31]。

2.3.2 腺體結(jié)構(gòu)變化

Shengnan[32]等發(fā)現(xiàn)，與正常組對照，TAO組結(jié)果顯示出更低的MG孔面積(MG orifice area,MOA)和MG腺泡密度(MG acinar density,MAD)(P=0.000)，更大的MG最長和最短直徑(MG longest and shortest diameters,MALD and MASD)(P=0.000)，更高程度的MG腺泡不規(guī)則性(MG acinar irregularity,MAI)、瞼脂分泌反射率(meibum secretion reflectivity,MSR)和MG纖維化(MG fibrosis,MF)(均P＜0.05)，推測可能TAO患者眼表炎癥介導(dǎo)的纖維化和導(dǎo)管萎縮使得孔口面積減少，瞼脂分泌困難并阻塞孔口。腺體生產(chǎn)力繼續(xù)，但瞼脂分泌減少，脂質(zhì)池儲存增加，這導(dǎo)致腺泡單位擴張和 MALD 和 MASD 的值增加。并隨著TAO的自然病程，炎癥從活躍期轉(zhuǎn)至不活躍的纖維化期，引起瞼板腺纖維化增高，脂質(zhì)在腺泡中積存，出現(xiàn)更高的MSR。該研究認為阻塞性和炎癥性致病機制促進了TAO患者MG的形態(tài)學(xué)變化，可能導(dǎo)致腺周炎癥和隨后的MGD。此外還有學(xué)者觀察到，TAO患者的不完全眨眼和上眼瞼MG結(jié)構(gòu)的變化比單純干眼癥患者更為突出，認為不完全眨眼可能也是MG變化的致病機制之一[28]。Sachiko等[33-34]進一步研究發(fā)現(xiàn)，銅鋅超氧化物歧化酶-1(Superoxide Dismutase-1,SOD1)的缺失導(dǎo)致氧化應(yīng)激相關(guān)脂質(zhì)和DNA損傷增加、炎癥狀態(tài)增加，引起MG的明顯形態(tài)改變。腺體周圍炎癥細胞浸潤與MG腺泡密度下降和腺體周圍纖維化增加有關(guān)。推測TAO的炎癥相關(guān)反應(yīng)和氧化應(yīng)激會引起MG的形態(tài)改變。

2.4 淚腺

淚腺由主腺和副腺組成。主淚腺被提肌腱膜肌的外側(cè)角進一步分為眶葉和瞼葉。除了淚液分泌外，主淚腺也是眼表免疫系統(tǒng)的重要組織[35]。目前多項基于CT和MRI影像學(xué)參數(shù)的研究[36-38]表明TAO患者淚腺組織體積增大，并且與CAS呈正相關(guān)，表明體積測量更能準(zhǔn)確反映淚腺炎癥程度。淚腺的炎癥反應(yīng)過程可能與球后組織過程類似，早期活動期多為淋巴細胞等浸潤、間質(zhì)水腫為主，后期以組織纖維化為主。有文獻報道，在 TAO淚腺中發(fā)現(xiàn)細胞因子和趨化因子的表達增加，伴有多種免疫細胞浸潤，主要涉及 T淋巴細胞、B淋巴細胞和單核細胞[39]。Eckstein等[40]首次報道了正常人淚腺腺泡細胞表達促甲狀腺激素受體，這使其成為TAO自身抗體的潛在靶標(biāo)，自身抗體結(jié)合在淚腺的受體上，引起異常的信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致淚腺功能障礙，淚液生成減少，引起眼表缺乏滋潤。另有研究者發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺疾病患者淚液中甲狀腺素水平增高，影響角膜曲率，發(fā)生圓錐角膜，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，而進一步研究證實這與甲狀腺功能無關(guān)，而是淚腺直接合成了甲狀腺素參與了這一發(fā)病過程[41]。

2.5 淚膜

淚膜是覆蓋在眼球前表面的一層液體，主要起折射光線、保護和滋潤角膜結(jié)膜的作用。TAO患者眼瞼回縮、瞼裂擴大、眼球突出、眼瞼閉合不全等引起眼表組織暴露時間及暴露面積增加，淚液蒸發(fā)過多，導(dǎo)致淚膜滲透壓明顯升高[42]。這種高滲性可能會進一步刺激局部促炎細胞因子，加重眼表組織的炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者淚液中眼表組織保護蛋白及抗炎蛋白下調(diào)、炎性蛋白上調(diào)，其中主要變化為保護性胱抑素(cystatin)、抗炎蛋白膜聯(lián)蛋白 A1(annexin A1,ANXA1)的下降，促凋亡POTE-錨蛋白(POTE-ankyrin–domain family-member I,POTEI)、IL-1β、TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)的升高[43]。MMP-9可以裂解角膜上皮基底膜和維持角膜上皮屏障功能的緊密連接蛋白，破壞角膜上皮的完整性。以上這些改變使淚液成分發(fā)生變化，直接或間接參與 TAO致病過程，導(dǎo)致眼表損害[44]。此外TAO患者眼瞼遲落、瞬目減少，不完全眨眼會引起淚液在眼表的分布不均勻，淚膜不穩(wěn)定，引起眼表損害[44]。淚膜破裂時間明顯降低，淚膜穩(wěn)定性下降，這可能與淚液減少、淚膜成分變化、淚膜滲透壓升高等多方面因素有關(guān)。

3 小結(jié)

本文對TAO的眼表組織的損害進行綜述，闡釋了TAO 患者角膜、結(jié)膜、瞼板腺、淚腺、淚膜均有不同程度的受累，但完整的發(fā)病機制尚待進一步揭示。炎癥細胞及因子、多種激素對眼表組織損害的具體機制還需進一步研究發(fā)現(xiàn)。而臨床醫(yī)師在診療過程中要提高對TAO患者眼表損害的重視，制定有效的個體化方案，防止進一步的并發(fā)癥。

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