馬勝男 綜述，趙素貞，郝淼，周瑋琰 審校

(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南 250021)

玻璃體替代物是玻璃體切割術(shù)后用于填充玻璃體腔，恢復(fù)玻璃體原有功能的一種獨(dú)特物質(zhì)。在嚴(yán)重眼外傷及復(fù)雜視網(wǎng)膜脫離患者中，使用傳統(tǒng)的玻璃體替代物(如硅油)填充時(shí)，部分患者會(huì)出現(xiàn)硅油依賴眼和眼球萎縮，最終難以保全眼球[1-4]。近年來(lái)，由我國(guó)眼科專家獨(dú)立研發(fā)的折疊式人工玻璃體球囊(foldable capsular vitreous body,FCVB)應(yīng)用于眼科臨床治療嚴(yán)重眼外傷及復(fù)雜視網(wǎng)膜脫離引起的硅油依賴眼和眼球萎縮。目前的玻璃體替代物沒(méi)有一個(gè)固定的結(jié)構(gòu)，只有功能；而FCVB應(yīng)用計(jì)算機(jī)精細(xì)模擬玻璃體腔的機(jī)構(gòu)，具有較好的力學(xué)、光學(xué)及生物相容性等特性[5]，與人工晶狀體同樣具有結(jié)構(gòu)與功能，所以稱之為人工玻璃體。

1 FCVB的研究背景

自然玻璃體是由膠原纖維和水組成的不可再生的膠狀結(jié)構(gòu)，它不僅具有屈光介質(zhì)功能，還可以維持眼球正常運(yùn)動(dòng)，支撐視網(wǎng)膜，在眼球的運(yùn)動(dòng)中起到減震作用；是構(gòu)成血-玻璃體屏障的成分，可以抑制炎癥、減少新生血管的形成[6]。在玻璃體切割術(shù)之后，必須要用玻璃體替代物來(lái)填充，以維持眼球正常外形以防止眼球萎縮，對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生支持作用，維持部分眼球功能，改善眼球外觀[7-11]。

目前臨床常用的玻璃體替代物，例如氣體、硅油、重硅油及重水等，還有處于實(shí)驗(yàn)階段的水凝膠[5,7,12-13]都是直接注入玻璃體腔中，與眼內(nèi)視網(wǎng)膜及其他結(jié)構(gòu)直接接觸，在發(fā)揮玻璃體作用的同時(shí)，可能產(chǎn)生一些并發(fā)癥。如氣體無(wú)色無(wú)味，膨脹性比較好，但其密度和屈光指數(shù)比自然玻璃體低，術(shù)后患者視物模糊，需要特殊的俯臥位配合治療[14]，停留眼內(nèi)1個(gè)月內(nèi)會(huì)被睫狀體代謝產(chǎn)生的房水所取代[15]，對(duì)于需要長(zhǎng)期填充的復(fù)雜性視網(wǎng)膜脫離療效欠佳。硅油自Cibis于1962年應(yīng)用到眼科以來(lái)，是治療復(fù)雜性視網(wǎng)膜脫離的革命性產(chǎn)品，由于普通硅油密度低于水，患者術(shù)后多數(shù)需要俯臥位或低頭以頂壓視網(wǎng)膜及預(yù)防并發(fā)癥；眼內(nèi)填充超過(guò)3個(gè)月后，硅油容易乳化，如體位配合不佳，硅油則容易進(jìn)入前房對(duì)角膜產(chǎn)生損傷[16-19]，尤其是無(wú)晶體眼患者注入硅油后，容易發(fā)生角膜帶狀變性這一嚴(yán)重并發(fā)癥，硅油還可能移行至睫狀體內(nèi)部，破壞睫狀體分泌房水的功能，從而形成硅油依賴眼，造成低眼壓，致患者眼球不能保全[20-22]。水凝膠與自然玻璃體的屈光指數(shù)接近，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示眼內(nèi)填充水凝膠后有輕度和短暫的炎癥反應(yīng)，不能長(zhǎng)期停留眼內(nèi)，通過(guò)針頭注射水凝膠后，膠體不完整，容易片段化，降解物或片段化產(chǎn)物易在眼內(nèi)產(chǎn)生毒性作用，且安全性還有待進(jìn)一步確定[12]。

玻璃體替代物的探索改革一直是眼科領(lǐng)域最有挑戰(zhàn)性和意義的研究之一[23-24]，尋找一種較為理想的玻璃體替代物是生物材料學(xué)專家及眼科專家的焦點(diǎn)工作。受到自然玻璃體有一層薄膜的啟發(fā)，中山大學(xué)Gao課題組提出了一種新的策略，用來(lái)替代自然玻璃體，即FCVB，其由球囊、引流管和引流閥組成，通過(guò)模擬人眼原本玻璃體的形態(tài)、精細(xì)模擬玻璃體參數(shù)制成球囊，手術(shù)時(shí)將其折疊后植入玻璃體腔內(nèi)，通過(guò)引流管-閥系統(tǒng)向球囊內(nèi)注入適量的液態(tài)介質(zhì)，如硅油、生理鹽水等，球囊膨脹后支撐視網(wǎng)膜，維持眼球的形態(tài)[5,7-11]。通過(guò)一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、探索性臨床試驗(yàn)和多中心臨床試驗(yàn)，最終獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市，上市后又獲得較廣泛的臨床應(yīng)用。

2 FCVB的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

第一代FCVB是由一個(gè)類似玻璃體的囊和一個(gè)硅膠管-瓣膜系統(tǒng)組成，里面注入平衡鹽溶液或硅油以維持形態(tài)[25-26]，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)及臨床研究中發(fā)現(xiàn)FCVB(平衡鹽溶液)存在泄露的風(fēng)險(xiǎn)[27](圖1[28])，經(jīng)過(guò)不斷的實(shí)驗(yàn)研究，學(xué)者們對(duì)FCVB進(jìn)行了相應(yīng)的更新。目前臨床上應(yīng)用的FCVB由球囊、引流管、引流閥組成，將醫(yī)用二氧化硅橡膠注入專門的模具中，經(jīng)過(guò)多次高溫高壓處理，使FCVB一次成形，同時(shí)保留后房空間，在通過(guò)管閥系統(tǒng)將硅油注射到球囊中后，將引流閥固定到鞏膜表面[29](圖2[30])。FCVB能夠有效地保持人的眼球正常形態(tài)，均勻支撐視網(wǎng)膜，修復(fù)眼部損傷，從而減少對(duì)睫狀體分泌房水的影響，有效防止眼球萎縮[24]。

圖1 第一代FCVBFigure 1 FCVB of the first generation

圖2 第二代FCVBFigure 2 FCVB of the second generation

3 FCVB的臨床應(yīng)用

嚴(yán)重眼外傷及復(fù)雜性視網(wǎng)膜脫離均屬于難治性玻璃體視網(wǎng)膜病，大部分患眼在術(shù)中需要用硅油填充，術(shù)后取出硅油可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜再次脫離或者眼球萎縮，為了使眼睛保留完整的外觀并且降低硅油長(zhǎng)期填充的并發(fā)癥，需進(jìn)行多次硅油置換，易形成硅油依賴眼。嚴(yán)重眼外傷患者會(huì)存在多種眼內(nèi)組織損傷或外傷性玻璃體視網(wǎng)膜病變，既往多數(shù)是選擇放棄手術(shù)治療甚至摘除眼球，而FCVB可以使患者免于眼球摘除，是目前治療嚴(yán)重眼球破裂傷及硅油依賴眼的一種新手術(shù)方式[23-24,27]。并且經(jīng)過(guò)臨床研究證實(shí)，F(xiàn)CVB聯(lián)合硅油填充治療復(fù)雜視網(wǎng)膜脫離和嚴(yán)重眼破裂傷是有效和安全的[23,31]。

研究顯示，F(xiàn)CVB的支撐力相對(duì)其他玻璃體替代物而言較強(qiáng)，可以很好地維持眼球外觀[32]。手術(shù)時(shí)將FCVB植入玻璃體腔內(nèi)并在其球囊內(nèi)注入適量的填充介質(zhì)(如硅油)，F(xiàn)CVB作為一個(gè)屏障將硅油與視網(wǎng)膜隔絕開來(lái)，術(shù)后不必?fù)?dān)心硅油乳化移位，不需要嚴(yán)格的俯臥位，很大程度地提高了患者的生活質(zhì)量[24,29,33]。

一些學(xué)者針對(duì)FCVB的植入過(guò)程進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪研究，結(jié)果顯示與單純硅油填充的患者比較，植入FCVB的患者3年隨訪期中未曾見到硅油乳化、角膜疾病及其他并發(fā)癥的發(fā)生，視網(wǎng)膜均明顯復(fù)位且眼壓穩(wěn)定，眼球形態(tài)和眼內(nèi)壓較穩(wěn)定[34-36]。劉亞妮等[37]發(fā)現(xiàn)FCVB所具有的弧形頂壓方式能對(duì)視網(wǎng)膜各個(gè)部位的裂孔行均勻持久的頂壓，有效避免視網(wǎng)膜再次脫離，也提高了手術(shù)治療效果，但應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證。FCVB植入的手術(shù)適應(yīng)證包括單側(cè)眼無(wú)法用其余玻璃體替代物填充的嚴(yán)重視網(wǎng)膜脫離、合并外傷的視網(wǎng)膜脫離及脈絡(luò)膜脫離、硅油依賴眼等；而對(duì)硅膠過(guò)敏、瘢痕體質(zhì)、眼內(nèi)炎癥無(wú)法控制、對(duì)側(cè)眼視力差、其他嚴(yán)重全身系統(tǒng)疾病則是FCVB植入術(shù)的禁忌證[4]。

隨著FCVB臨床應(yīng)用的增多，也有相關(guān)的并發(fā)癥報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道[30,38-39]一部分植入了FCVB的患者，會(huì)出現(xiàn)不同程度的前房積血、眼壓低、前房淺、角膜白、出現(xiàn)滲出膜及炎癥反應(yīng)等情況。FCVB植入的手術(shù)切口比單純硅油注入的切口偏大，使術(shù)后白內(nèi)障的發(fā)生率增高，而且FCVB的氧氣運(yùn)輸、代謝及毒性問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究[4]。高松哲等[22]認(rèn)為，F(xiàn)CVB植入術(shù)后低眼壓、淺前房的發(fā)生可能與患者術(shù)前睫狀體的功能狀態(tài)有一定關(guān)系，蘇鵬等[32]研究推測(cè)，手術(shù)時(shí)靠后的切口位置，可以讓FCVB遠(yuǎn)離虹膜，減少術(shù)后淺前房的發(fā)生概率，還可以有效地減少對(duì)睫狀體的刺激、減輕眼內(nèi)炎癥的發(fā)生，但此研究不足之處在于研究數(shù)量相對(duì)較少，而且觀察的時(shí)間較短，還有待進(jìn)一步大量研究。Jin等[30,38]研究發(fā)現(xiàn)前房積血及炎癥在用藥后可得到緩解，其他術(shù)后并發(fā)問(wèn)題的解決還有待進(jìn)一步的臨床研究。

綜上所述，在嚴(yán)重眼外傷及硅油依賴眼的治療中，F(xiàn)CVB的植入是一種有效的新手術(shù)方法，可以控制眼球萎縮，并且沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為其還可以消除患者心理障礙，提高患者滿意度，臨床應(yīng)用潛力巨大[23,30,38-40]。

4 FCVB的拓展應(yīng)用

目前FCVB在臨床上的主要應(yīng)用是維持眼球形態(tài)及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生支持作用。進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)CVB可以作為藥物緩釋系統(tǒng)以及用于鞏膜外墊壓手術(shù)治療孔源性視網(wǎng)膜脫離。

FCVB作為藥物緩釋系統(tǒng)。由于血-眼屏障的存在，全身和局部用藥對(duì)于玻璃體視網(wǎng)膜疾病的治療效果較差，藥物的濃度容易出現(xiàn)較大幅度的變化或波動(dòng)，并且玻璃體給藥需要多次、頻繁地注射，藥效不持久，增加了眼內(nèi)出血及感染的風(fēng)險(xiǎn)[41]。藥物緩釋系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)是近來(lái)興起的一種新型給藥系統(tǒng)，利用與人體生物相容性好的材料為載體或介質(zhì)，通過(guò)擴(kuò)散、滲透等途徑直接進(jìn)入人體內(nèi)，使得藥物中的化學(xué)成分和藥物分子以合適的濃度、頻率在人體內(nèi)緩慢持續(xù)地釋放，從而使藥效得以充分發(fā)揮[42]。應(yīng)用藥物緩釋系統(tǒng)可以減少眼部給藥次數(shù)，提高藥物的利用度、降低藥物毒性，減少眼內(nèi)感染的概率[43]。理想的眼內(nèi)DDS不僅能有效地緩釋藥物，還能用來(lái)替代天然的玻璃體支撐視網(wǎng)膜及維持眼球外形[44]。FCVB可以滿足以上幾項(xiàng)要求，F(xiàn)CVB通過(guò)引流閥注入藥物，球囊薄至30 μm，球囊上有直徑約300 nm的微孔，藥物可以通過(guò)微孔釋放，F(xiàn)CVB中注入左氧氟沙星、5-氟尿嘧啶、地塞米松磷酸鈉等藥物，藥物緩釋濃度呈時(shí)間依賴性和劑量依賴性，能夠使其在眼內(nèi)持續(xù)性和機(jī)械性地釋放，像細(xì)菌性眼內(nèi)炎患者，可以通過(guò)FCVB聯(lián)合左氧氟沙星來(lái)治療，且研究證實(shí)FCVB中注入藥物不會(huì)改變藥物的化學(xué)性質(zhì)及藥效[33，45-48]。

FCVB用于鞏膜外墊壓術(shù)治療孔源性視網(wǎng)膜脫離。鞏膜外墊壓術(shù)是采用硅膠或硅海綿等材料，由鞏膜表面向球內(nèi)施加壓力頂壓視網(wǎng)膜裂孔。FCVB用做外墊壓手術(shù)時(shí)，先定位裂孔然后沿預(yù)制隧道放置FCVB，使其頂壓裂孔同時(shí)通過(guò)引流閥裝置注入生理鹽水，檢查鞏膜壓力后固定引流管[49]。傳統(tǒng)的鞏膜外墊壓術(shù)需要通過(guò)反復(fù)拉動(dòng)肌肉暴露鞏膜，導(dǎo)致患者疼痛增加，容易引起危險(xiǎn)的眼心反射。FCVB的使用可以避免反復(fù)牽拉肌肉，創(chuàng)傷小，易于操作，并發(fā)癥少，疼痛小，這種手術(shù)具有更大的頂壓范圍，且FCVB的留置時(shí)間可以控制。當(dāng)然這種手術(shù)方法也有缺點(diǎn)，如FCVB位于眼外肌下方，則固定相對(duì)困難，而且容易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)視，眼球運(yùn)動(dòng)受限，但隨著網(wǎng)膜復(fù)位，F(xiàn)CVB被移除時(shí)，這些癥狀便會(huì)消失[49]。

綜上所述，F(xiàn)CVB克服了現(xiàn)有玻璃體替代物的大部分缺點(diǎn)并減少了并發(fā)癥的發(fā)生，具有良好的機(jī)械、光學(xué)和生物相容性，與眼內(nèi)組織直接接觸時(shí)，材料也具有穩(wěn)定性和安全性[30,34,38-40]。FCVB的初步臨床應(yīng)用展現(xiàn)出了良好的效果，有希望成為結(jié)合藥物緩釋系統(tǒng)的新一代玻璃體替代物[22]。同時(shí)FCVB在眼內(nèi)藥物緩釋系統(tǒng)、鞏膜外墊壓等方面的新應(yīng)用，為進(jìn)一步治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的新技術(shù)提供了基礎(chǔ)[50]。當(dāng)然FCVB的發(fā)展還需要結(jié)合臨床不斷地研究與改進(jìn)，同時(shí)植入物的安全性、有效性及其藥物緩釋作用等均需更多樣本及長(zhǎng)時(shí)間觀察。

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