李 娟,葉斯斯,張鵬飛,白 莉

目前,胃癌仍是威脅人類生命健康的主要惡性腫瘤之一[1],我國(guó)近80%的胃癌患者確診時(shí)已為局部進(jìn)展期或晚期,預(yù)后較差[2]。近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌的治療方面取得了突破性進(jìn)展,使HER-2陰性晚期胃癌的中位生存時(shí)間突破1年[4]?；贑heckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04的前瞻性臨床研究結(jié)果[3-5],免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,其與化療聯(lián)合已被證實(shí)有協(xié)同作用。在晚期胃癌一線治療中CheckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04、Keynote-062、Keynote-590等多個(gè)前瞻性臨床研究均是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案[3-7],但奧沙利鉑因其神經(jīng)毒性,治療中常需要減量或停用,限制了其療效。紫杉醇因其抗腫瘤活性,目前用于治療各種腫瘤,如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等[8-11]。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為應(yīng)用納米技術(shù)使用人血白蛋白作為載體,將紫杉醇與白蛋白結(jié)合為130 nm的復(fù)合物。白蛋白紫杉醇因其便利性、經(jīng)濟(jì)性廣受臨床青睞。目前僅RAP試驗(yàn)進(jìn)行了晚期胃癌二線治療,應(yīng)用PD-L1抗體與紫衫類藥物及抗血管靶向藥物聯(lián)合治療[12],在晚期胃癌中應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案的前瞻性臨床研究鮮有報(bào)道。本研究旨在觀察在真實(shí)世界中信迪利單抗一線治療晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析在我院診治的71例一線應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合化療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)經(jīng)病理學(xué)確診的晚期胃食管結(jié)合部腺癌或胃腺癌;(3)體力狀況(Eastern cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0～2分;(4)有影像學(xué)可評(píng)價(jià)的病灶;(5)一線治療至少接受兩周期信迪利單抗聯(lián)合化療方案治療,且進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià);(6)所有治療方案均獲得患者及家屬知情同意并簽字。排除合并重要器官功能障礙者。

1.2 治療方法 各藥物劑量:信迪利單抗200 mg/次,1次/3周;阿帕替尼 250 mg/次,1次/d;曲妥珠單抗為每3周靜脈滴注1次,初始負(fù)荷劑量為8 mg/kg,之后每3周給予6 mg/kg的維持劑量;紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 125 mg/m2,靜滴,第1～8天,21 d/周期;奧沙利鉑130 mg/m2,靜滴,第1天,21 d/周期;替吉奧40 mg/(m2·d),2次/d 口服,第1～14天,21 d/周期;卡培他濱800～1000 mg/m2,2次/d 口服,第1～14天,21 d/周期。

一線聯(lián)合治療方案:(1)以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的治療方案包括信迪利單抗+奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)/奧沙利鉑+替吉奧(SOX)±曲妥珠單抗;(2)以紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)的治療方案包括信迪利單抗+紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)+替吉奧(AS)±曲妥珠單抗;(3)維持治療方案:信迪利單抗±卡培他濱/替吉奧±阿帕替尼;信迪利單抗+卡培他濱/替吉奧±曲妥珠單抗。信迪利單抗聯(lián)合治療6～8周期后調(diào)整為維持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)包括:完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)和病情進(jìn)展(progression disease,PD)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS):從用藥開(kāi)始到第一次評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間。隨訪截止至2023年3月1日,如隨訪截止時(shí)仍未進(jìn)展,以最后一次隨訪時(shí)間為截止日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件,計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),生存的單因素及多因素分析采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)和Cox回歸進(jìn)行,生存狀況采用Log-rank檢驗(yàn)比較,生存時(shí)間以中位數(shù)表示,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 71例中,信迪利聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療方案的患者45例,信迪利聯(lián)合紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)治療方案的患者26例,中位年齡60歲(30～79歲),其中男53例,女18例,95.8%為胃腺癌,54.9%伴有2個(gè)及以上部位轉(zhuǎn)移,31.0%伴肝轉(zhuǎn)移,73.2%伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,28.2%伴腹膜轉(zhuǎn)移;細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)(combined positive score,CPS)評(píng)分<1的8例(11.3%),≥1的25例(35.2%),不詳38例(53.5%)。21.1%患者一線治療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗。64.8%患者出現(xiàn)病情進(jìn)展,43.7%患者一線治療6～8周期后調(diào)整為維持治療(表1)。

表1 一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者一般資料 (n;%)

2.2 療效 隨訪截止時(shí)間2023年3月1日,中位隨訪時(shí)間9.5個(gè)月(1.8～42.7個(gè)月),一線信迪利聯(lián)合治療組總?cè)巳篊R 5例, pCR 3例,ORR為67.6%,DCR為97.2%。其中聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)治療組CR 5例,pCR 3例;聯(lián)合以紫杉類為基礎(chǔ)治療組無(wú)CR病例。聯(lián)合鉑類治療組及聯(lián)合紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療組ORR及DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.173,表2)。

表2 一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者療效分析 (n;%)

一線信迪利聯(lián)合治療組mPFS為11.2個(gè)月(95% CI 9.7～12.7),其中信迪利+奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案治療組mPFS 11.3個(gè)月(95% CI 5.5～17.2),信迪利+紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)方案治療組mPFS 10.9個(gè)月(95% CI 9.0～12.9),兩組mPFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.212)。

2.3 mPFS單因素分析 對(duì)于ECOG評(píng)分≥2,體能狀態(tài)較好的年齡≥65歲的患者,應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療mPFS優(yōu)于年齡<65歲的患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。Lauren分型腸型、轉(zhuǎn)移器官個(gè)數(shù)為1個(gè)、行維持治療的患者mPFS存在延長(zhǎng)趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移為不良預(yù)后因素,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 影響一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者mPFS的單因素分析 (n;%)

2.4 mPFS多因素分析 將年齡、Lauren分型、腹膜轉(zhuǎn)移、PD-L1表達(dá)、聯(lián)合方案、是否維持治療等因素納入多因素分析,結(jié)果顯示年齡,是否維持治療是影響mPFS的獨(dú)立預(yù)后因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表4)。

表4 影響一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者mPFS的多因素分析

3 討 論

對(duì)于無(wú)法行根治性手術(shù)的局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌,藥物治療主要包括化療、分子靶向。CheckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04等臨床研究結(jié)果表明[3-5],免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療可明顯提高治療的有效率并延長(zhǎng)總生存期。目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗聯(lián)合化療已成為晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。ORIENT-16研究,為我國(guó)首個(gè)證實(shí)免疫聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌全人群顯著獲益的隨機(jī)雙盲期Ⅲ研究[4],顯示全人群OS顯著獲益,首次將全人群OS獲益提升至15.2個(gè)月。因此信迪利單抗聯(lián)合化療在2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南推薦為HER-2陰性晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

本回顧性研究中,全人群ORR為67.6%,與ORIENT-16在所有患者中ORR 65.1%及CheckMate-649中國(guó)亞組納武利尤單抗(nivolumab)聯(lián)合化療的ORR 68%相當(dāng)[4,13]。略低于KEYNOTE-811帕博利珠單抗組的ORR 74%[14]。在CheckMate-649中PD-L1 CPS≥1的患者超過(guò)81%,CPS≥5約60%;ORIENT-16研究中61.1%的患者PD-L1 CPS≥5,而在Attraction-04中PD-L1 CPS≥1的患者僅16%[4-6]。因腫瘤活檢組織有限,且PD-L1尚未被列為胃癌診斷時(shí)的常規(guī)免疫組化指標(biāo),本回顧性研究中PD-L1的檢測(cè)率僅46.5%,其中僅35.2%的患者PD-L1 CPS≥1,明顯低于CheckMate-649 及ORIENT-16[3,4]。因本研究的PD-L1的檢測(cè)率相對(duì)較低,未觀察到mPFS與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)的相關(guān)性,這與ATTRACTION-2及ATTRACTION-4研究相似[15,16],上述研究提示在亞洲人群中PD-L1陰性的患者可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療方案中受益。在NCT02915432研究同樣觀察到PD-L1的過(guò)表達(dá)與生存獲益無(wú)關(guān)[17]。ORIENT-16研究中,16%的患者PD-L1表達(dá)陰性[4],目前該亞組結(jié)果尚未公布。本研究中,71例信迪利單抗聯(lián)合治療的患者mPFS明顯優(yōu)于ORIENT-16及CheckMate-649研究中的全人群mPFS 7.7及8.3個(gè)月[3,4]。可能與本研究中一線聯(lián)合曲妥珠單抗比例高(21.1%)有關(guān)。其次,24例手術(shù)患者中12例是經(jīng)過(guò)免疫聯(lián)合治療后獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)治療機(jī)會(huì),因此mPFS得到明顯延長(zhǎng)。多個(gè)Ⅱ研究顯示信迪利單抗聯(lián)合化療可提高局部晚期胃癌新輔助治療后手術(shù)患者的pCR率[18,19]。

本研究中信迪利+奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療組mPFS及ORR均優(yōu)于以紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)組,但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。信迪利+紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)組的mPFS明顯高于文獻(xiàn)[20]中的AS方案mPFS(9.6個(gè)月及9.2個(gè)月),該治療組同樣優(yōu)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期胃或胃食管交界處腺癌的研究結(jié)果。

綜上所述,在真實(shí)世界中,在PD-L1表達(dá)不明確的患者中應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合化療的療效與ORIENT-16[4]、CheckMate-649[3]研究相當(dāng)。信迪利單抗聯(lián)合以紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)的治療組療效與聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)治療組相當(dāng)。因本研究中免疫治療聯(lián)合紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療組病例數(shù)較少,可能無(wú)法全面反映該治療方案的療效。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)因其方便、經(jīng)濟(jì)、低毒在臨床中廣泛應(yīng)用于胃癌一線治療,今后需開(kāi)展前瞻性研究進(jìn)一步明確免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合紫杉醇類藥物的療效。