劉傳麗,劉金龍,陳 曉,張 巖,陳 俊,孫 旸,吳思雨

卵巢未成熟畸胎瘤(immature teratoma,IT)屬于罕見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤,由來(lái)自3個(gè)胚層的各種未成熟和成熟組織組成。根據(jù)未成熟組織所占比例將腫瘤分為3級(jí):Grade 1(G1),任何切片未成熟組織不超過(guò)1個(gè)低倍視野(直徑4.5 mm, 總放大倍數(shù)40×);Grade 2(G2):任何切片未成熟組織占1～3個(gè)低倍視野;Grade 3(G3),任何切片未成熟組織超過(guò)3個(gè)低倍視野。單純腹膜膠質(zhì)瘤病看作良性病變 (Grade 0)[1]。2014年WHO女性生殖道腫瘤分類中,IT中可以包含1～3處≤3 mm的卵黃囊瘤灶(yolk sac tumor,YST)[2]。在NCCN指南中,成人卵巢IT Ⅰ期G1,兒童/青少年卵巢IT ⅠA期G1可僅手術(shù)治療[3],術(shù)后不予化療僅隨診。但一些研究顯示,更高分期、更高病理分級(jí)的IT患者也可僅用手術(shù)治療。筆者對(duì)國(guó)內(nèi)外1990年以來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析,評(píng)價(jià)僅用手術(shù)治療所有Ⅰ期卵巢IT患者的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WangFang Data數(shù)據(jù)庫(kù),搜集手術(shù)治療卵巢純型IT患者的隊(duì)列研究、病例研究,檢索時(shí)限從1990-01-01至2022-02-16。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索,并根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)調(diào)整。同時(shí)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞:未成熟畸胎瘤、惡性生殖細(xì)胞腫瘤、隨訪、觀察;英文檢索詞:immature teratoma、immature teratomas、surveillance、watch*、observ*、 grad*等。

1.2 文獻(xiàn)篩選 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)隊(duì)列研究、非隨機(jī)隊(duì)列研究、病例研究;(2)研究對(duì)象為經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為卵巢純型IT患者,不含其他惡性生殖細(xì)胞腫瘤成分,不受年齡、種族、腫瘤分期的限制;(3)初治手術(shù)后不化療,規(guī)律隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非中英文文獻(xiàn);(2)重復(fù)發(fā)表者;(3)數(shù)據(jù)不全。

由4名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧,則通過(guò)討論解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括:(1)納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發(fā)表期刊等;(2)研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施;(3)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素;(4)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)估 由4名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量,并交叉核對(duì)結(jié)果。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估工具采用MINORS條目[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用STATA軟件進(jìn)行Meta分析。以復(fù)發(fā)率為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.1,同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,Meta分析水準(zhǔn)設(shè)為a=0.05。合并各研究數(shù)據(jù),計(jì)算Ⅰ期患者的復(fù)發(fā)率。因死亡例數(shù)只有3例,故不合并病死率。使用GRADE方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究基本信息及質(zhì)量評(píng)估 最終納入8項(xiàng)研究,包括3個(gè)隊(duì)列研究[5-7]和5個(gè)病例報(bào)告[8-12](表1)。文獻(xiàn)[6,8,9]為3個(gè)全年齡段人群研究,文獻(xiàn)[10,11]為2個(gè)未成年人研究,[5,12]為2個(gè)成年人研究,文獻(xiàn)[7]為1個(gè)青春期后人群研究。依據(jù)MINORS條目,各個(gè)研究的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):0分,未報(bào)道;1分,報(bào)道了但信息不充分;2分,報(bào)道了且信息充分。一共12個(gè)條目,若研究未設(shè)置對(duì)照組,則評(píng)第1～8項(xiàng)。若研究設(shè)置了對(duì)照組,則評(píng)第1～12項(xiàng)。

表1 僅手術(shù)治療卵巢未成熟畸形胎瘤納入8項(xiàng)研究文獻(xiàn)基本信息

2.2 腫瘤分期 共納入201例Ⅰ期卵巢純型IT患者,均僅用手術(shù)治療。Ⅰx代表未行完整的分期手術(shù)。196例有詳細(xì)的病理級(jí)別,其中G1有89例,G2有67例,G3有40例。分期及病理分級(jí)均詳細(xì)的患者有171例:ⅠA G1、ⅠA G2、ⅠA G3各51、48、26例;ⅠB G1、ⅠB G2各2、1例;ⅠC G1、ⅠC G2、ⅠC G3各19、14、10例。

2.3 初治手術(shù) 手術(shù)方式大多為保留生育功能的分期手術(shù)(附件切除+腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)+腹膜活檢+大網(wǎng)膜切除/大網(wǎng)膜活檢±淋巴結(jié)切除)。只有1項(xiàng)研究[9]的所有患者行完整分期手術(shù)。其余研究中,均只有部分患者行完整分期手術(shù)。所有患者初治手術(shù)均達(dá)到無(wú)肉眼殘留。

2.4 復(fù)發(fā)率 201例患者中,共有15例惡性復(fù)發(fā)(表2)。Meta分析顯示總復(fù)發(fā)率為5.2%。復(fù)發(fā)患者中,只有1例是G1,G2有8例,G3有6例。除去G1患者,Ⅰ期(包括Ⅰx)G2/G3患者共114例,14例復(fù)發(fā),Meta分析顯示復(fù)發(fā)率為6.1%。

表2 15例卵巢未成熟畸胎瘤復(fù)發(fā)患者情況覽表

2.5 死亡情況 共死亡3例。在Vicus等[8]的研究中,2例復(fù)發(fā)患者均死亡,1例60歲患者,復(fù)發(fā)后拒絕挽救治療,另1例21歲患者,在外院診斷為成熟畸胎瘤,術(shù)后3個(gè)月復(fù)發(fā),經(jīng)作者復(fù)核原發(fā)瘤切片,顯示為IT G3,挽救治療失敗而死亡。在Bergamini等[7]的研究中,1例34歲患者,因妊娠中止了隨訪,在妊娠24周(術(shù)后17個(gè)月)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),挽救治療失敗而死亡。

3 討 論

卵巢IT屬于卵巢生殖細(xì)胞腫瘤,好發(fā)于兒童和年輕女性,多數(shù)人發(fā)現(xiàn)時(shí)處于早期,復(fù)發(fā)具有未成熟向成熟轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),對(duì)化療敏感。盡量保留生育功能,減少化療的使用成為研究者們關(guān)心的問(wèn)題。

2016年一項(xiàng)研究顯示,ⅠA期G1患者的化療率為5.3%,而其他期別與病理級(jí)別的患者化療率≥50%[13]。通常認(rèn)為化療能降低復(fù)發(fā)率,但Bergamini等[7]研究發(fā)現(xiàn)在ⅠC期G2/G3患者中,化療組與觀察組的復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異[11.8%(2/17)vs.21.4%(3/14),P=0.63],提示應(yīng)謹(jǐn)慎地選擇FIGOⅠA～ⅠC期G1/G2/G3成人及兒童患者,在知情同意的情況下,可以考慮僅用手術(shù)治療。但需要注意以下幾點(diǎn):(1)初治手術(shù)應(yīng)盡量行保留生育功能的完整分期手術(shù)(腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)+腹膜活檢+大網(wǎng)膜切除/大網(wǎng)膜活檢±淋巴結(jié)切除),這是為了明確分期,決定是否化療。如果未行完整的分期手術(shù),必須達(dá)到無(wú)肉眼殘留。(2)監(jiān)測(cè)甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)和病理中YST灶 病理分級(jí)是卵巢純型IT的復(fù)發(fā)獨(dú)立影響因素[7,14]。血清AFP升高提示腫瘤可能含YST成分,YST成分預(yù)示高病理級(jí)別[15-17]。但I(xiàn)T中的YST灶易漏診[16,18]。漏診的YST病灶大多微小、局限,或與其他生殖細(xì)胞腫瘤成分伴行,漏診YST為少見(jiàn)的形態(tài),如腺樣YST、肝樣YST等[18]。在2020年出版的第5版WHO女性生殖道腫瘤手冊(cè)中,說(shuō)明了卵巢IT的病理中不應(yīng)包含YST灶,如血清AFP升高,應(yīng)該充分取材,如在卵巢IT中發(fā)現(xiàn)了YST灶,則診斷為混合性瘤[19]。若術(shù)前AFP小于1000 ng/ml,術(shù)后AFP按半衰期降至正常,可選擇不化療,但一定要按時(shí)隨訪,及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),是挽救治療成功的關(guān)鍵。(3)術(shù)后2年內(nèi)不要妊娠[7,8],且規(guī)律隨訪,這是治療的一部分。隨訪內(nèi)容包括主訴、體格檢查、血清腫瘤標(biāo)記物、胸部X線片或胸部CT、盆腹腔彩超,按需行盆腹腔CT或MRI。通過(guò)列舉納入文獻(xiàn)的復(fù)發(fā)病例,發(fā)現(xiàn)手術(shù)后第1年復(fù)發(fā)13例,第2年復(fù)發(fā)6例,第3年復(fù)發(fā)1例,第4年復(fù)發(fā)1例。2年內(nèi)復(fù)發(fā)者占90.5%。1例因妊娠停止了隨訪,復(fù)發(fā)后挽救失敗。妊娠時(shí)AFP會(huì)生理性升高,盆腹部超聲、CT、MRI的檢查和判讀也會(huì)受限制,這會(huì)影響對(duì)復(fù)發(fā)的判斷。

本研究的局限性:(1)該疾病較為罕見(jiàn),納入的研究均不是隨機(jī)的,5個(gè)病例研究沒(méi)有對(duì)照組,3個(gè)回顧性隊(duì)列研究雖然有對(duì)照組,但分組不是隨機(jī)的,選擇偏倚無(wú)法避免;(2)各個(gè)研究的初治手術(shù)方式不盡相同,其中2個(gè)研究年份跨度大,可能存在誤分級(jí);(3)納入的研究樣本量較小仍需要更高級(jí)別的證據(jù)來(lái)證實(shí)Ⅰ期G2/G3患者不化療的安全性。目前一項(xiàng)兒童腫瘤學(xué)組(chidren’s oncology group,COG)前瞻性隊(duì)列研究AGCT1531(ClinicalTrials.gov識(shí)別號(hào):NCT03067181)正在進(jìn)行中,是一項(xiàng)關(guān)于兒童及成人生殖細(xì)胞腫瘤的多臂研究。低風(fēng)險(xiǎn)的Ⅰ期IT(COG Ⅰ期/FIGO ⅠA、ⅠB期,G2/G3,單純IT±微灶YST,術(shù)前AFP≤1000 ng/ml,β-HCG正常)將納入研究組。期待這項(xiàng)研究為我們帶來(lái)更有價(jià)值的結(jié)論。